多晶型托拉塞米制造技术

本发明专利技术涉及新型托拉塞米，表示为Ｖ型、无定形托拉塞米、Ｄｕｐｏｎｔ２型溶剂加合物、Ｄｕｐｏｎｔ２型乙醇加合物和Ｄｕｐｏｎｔ２型异丙醇加合物。还公开它们的制备方法。本发明专利技术还涉及制备托拉塞米变型（Ⅰ）的方法。还公开含有新型托拉塞米的药用组合物以及应用它们的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的多晶型托拉塞米和无定形托拉塞米。本专利技术还涉及制备多晶型托拉塞米的方法。本专利技术还涉及制备托拉塞米溶剂加合物的方法。
技术介绍
1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，其化学结构为 商标为DEMADEX，是美国FDA批准的治疗高血压以及与充血性心力衰竭、肾病或肝病有关的水肿的药物。该化合物的USAN批准的通用名为托拉塞米(torsemide)，虽然本领域中也称该化合物为“torasemide”。托拉塞米为髓袢利尿剂，已发现其对治疗与慢性肾衰竭有关的水肿特别有效。美国专利No.Re.30,633公开托拉塞米的合成。已知托拉塞米可以以至少两种不同的晶体形式存在，见Acta Cryst.1978，pp.2659-2662和Acta Cryst.1978，pp.1304-1310，其中间隔基(space group)P21/c的晶体在本文中称为Dupont1型，间隔基P2/n的晶体在本文中称为Dupont2型。美国专利4,822,807，再颁专利号为美国专利No.Re.34,672，公开了两种晶型的托拉塞米，称为变型(modification)I和变型II。本专利技术根据附图说明图1的托拉塞米的特征x-射线粉末衍射图确定托拉塞米变型I，见Fritz Topfmeier博士在1987年12月30日申请的37C.F.R.§1.132中的说明，其位于美国专利4,822,807号(“TopfmeierDeclaration”’)的文件首页中。本专利技术根据Topfmeier Declaration中图2的托拉塞米的特征x-射线粉末衍射图确定托拉塞米变型II。美国专利5,914,336号描述一种称为变型III的托拉塞米晶型，本文称为“336变型III’。PCT申请WO00/20395描述一种也称为变型III的托拉塞米晶型，本文称为“Pliva变型III’。Dupont在Acta Crystallographica(1978)B34，2659-2662中报导托拉塞米多晶型，其具有晶胞直径(埃)a＝20.446，b＝11.615，c＝16.877，P2/n的间隔基，并在其中列表给出x-射线晶体数据，本文称之为“Dupont 2型”。文献Acta Crystallographica(1978)B34，2659-2662结合在本专利技术中作为参考。专利技术概述现已发现存在新型托拉塞米。它们被称为V型托拉塞米和无定形托拉塞米。已公开新的Dupont2型溶剂加合物，包括乙醇溶剂加合物和异丙醇溶剂加合物，二者均具有对应于Dupont2型托拉塞米的x-射线粉末衍射图。还已公开制备托拉塞米变型I的新方法。本专利技术的新方法包括从托拉塞米变型II或者从托拉塞米变型II和变型I的混合物制备托拉塞米变型I。本专利技术提供制备纯托拉塞米变型I的更有效、更快捷方法。本专利技术涉及制备Dupont2型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量碱，将步骤(a)的托拉塞米悬浮液碱化，使托拉塞米基本溶解；(c)向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，诱发形成Dupont2型托拉塞米；(d)向步骤(c)的托拉塞米溶液中加入酸，直至Dupont2型托拉塞米开始沉淀；和(e)分离Dupont2型托拉塞米。本专利技术还涉及一种药用组合物，其包含Dupont2型托拉塞米和药学上可接受的载体。本专利技术还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米。本专利技术还涉及制备Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量碱，将步骤(a)的托拉塞米悬浮液碱化，使托拉塞米基本溶解；(c)向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，诱发形成Dupont2型托拉塞米溶剂加合物；(d)向步骤(c)的托拉塞米溶液中加入酸，直至Dupont2型托拉塞米溶剂加合物开始沉淀；和(e)分离Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。本专利技术还涉及Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。本专利技术还涉及Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物。本专利技术还涉及Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。本专利技术还涉及托拉塞米溶剂加合物，其中溶剂含量最高可达约2.5％重量。本专利技术还涉及Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物，其x-射线粉末衍射图形特征包括在约6.0±0.2、9.2±0.2、9.7±0.2、11.3±0.2、12.0±0.2、15.8±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、22.6±0.2、23.5±0.2、25.5±0.2和27.5±0.2度2θ处有峰。本专利技术还涉及一种药用组合物，其包含Dupont2型托拉塞米乙醇加合物和药学上可接受的载体。本专利技术还涉及一种药用组合物，其包含Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物和药学上可接受的载体。本专利技术还涉及一种药用组合物，其包含Dupont2型托拉塞米溶剂加合物和药学上可接受的载体。本专利技术还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物的步骤。本专利技术还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的步骤。本专利技术还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的步骤。本专利技术还涉及从无定形托拉塞米制备Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将无定形托拉塞米悬浮于乙醇中；(b)将该悬浮液加热至80℃；和(c)分离Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。本专利技术还涉及从Dupont2型托拉塞米制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤将Dupont2型托拉塞米悬浮于pH5的水中；和分离托拉塞米变型I。本专利技术还涉及制备V型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于溶剂中；(b)用足量碱增加该托拉塞米悬浮液的pH，使托拉塞米基本溶解；(c)从得到的溶液中沉淀出V型托拉塞米；和(d)分离V型托拉塞米。本专利技术还涉及新型的托拉塞米V型托拉塞米。本专利技术还涉及托拉塞米，其x-射线粉末衍射图形特征包括在大约5.9±0.2、8.4±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.30±0.2、16.0±0.217.7±0.2、19.9±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2度2θ处有峰。本专利技术还涉及一种药用组合物，其包含V型托拉塞米和药学上可接受的载体。本专利技术还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的V型托拉塞米的步骤。本专利技术还涉及制备无定形托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量的氢氧化铵或氨气处理步骤(a)的托拉塞米悬浮液，使托拉塞米基本溶解；(c)将步骤(b)的托拉塞米溶液冷却；和(d)冷冻干燥分离无定形托拉塞米。本专利技术还涉及无定形托拉塞米，其特征在于宽x-射线畸峰在大约14-26度2θ处，IR光谱包括在833、899、1044、1080、1125、1146、1236、1267、1489、1516、1585、1644、1700cm-1±本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｄｕｐｏｎｔ２型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤：（ａ）将托拉塞米悬浮于水中；（ｂ）用足量碱使步骤（ａ）的托拉塞米悬浮液碱化，使托拉塞米基本溶解；（ｃ）向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，以诱发形成Ｄｕｐｏｎｔ２ 型托拉塞米；（ｄ）向步骤（ｃ）的托拉塞米溶液中加入酸，直至Ｄｕｐｏｎｔ２型托拉塞米开始沉淀；和（ｅ）分离Ｄｕｐｏｎｔ２型托拉塞米。

【技术特征摘要】
US 1999-8-11 60/148,305;US 2000-2-17 60/183,127;US1.一种制备Dupont2型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量碱使步骤(a)的托拉塞米悬浮液碱化，使托拉塞米基本溶解；(c)向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，以诱发形成Dupont2型托拉塞米；(d)向步骤(c)的托拉塞米溶液中加入酸，直至Dupont2型托拉塞米开始沉淀；和(e)分离Dupont2型托拉塞米。2.权利要求1的方法，其中有机溶剂是选自乙醇、丙醇和异丙醇的醇。3.权利要求2的方法，其中溶剂是异丙醇。4.权利要求2的方法，其中溶剂是乙醇。5.权利要求1的方法，其中碱是氢氧化钠。6.权利要求1的方法，其中酸是乙酸。7.权利要求1的方法，其中分离步骤还包括除去溶剂和干燥Dupont2型托拉塞米的步骤。8.一种药用组合物，它包含Dupont2型托拉塞米和药学上可接受的载体。9.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米。10.一种制备Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量碱碱化步骤(a)的托拉塞米悬浮液，使托拉塞米基本溶解；(c)向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，以诱发形成Dupont2型托拉塞米溶剂加合物；(d)向步骤(c)的托拉塞米溶液中加入酸，直至Dupont2型托拉塞米溶剂加合物开始沉淀；和(e)分离Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。11.权利要求10的方法，其中有机溶剂是醇，它选自乙醇、丙醇和异丙醇。12.权利要求11的方法，其中溶剂是异丙醇。13.权利要求12的方法，其中分离的溶剂加合物是Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物。14.权利要求11的方法，其中溶剂是乙醇。15.权利要求14的方法，其中分离的溶剂加合物是Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。16.权利要求10的方法，其中碱是氢氧化钠。17.权利要求10的方法，其中酸是乙酸。18.权利要求10的方法，其中分离步骤还包括除去溶剂和干燥Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的步骤。19.权利要求11的方法的产物。20.权利要求12的方法的产物。21.权利要求14的方法的产物。22. Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。23.托拉塞米溶剂加合物。24.托拉塞米溶剂加合物，其中溶剂含量最高可至约2.5％重量。25. Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物，其特征在于x-射线粉末衍射图形包括在约6.0±0.2、9.2±0.2、9.7±0.2、11.3±0.2、12.0±0.2、15.8±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、22.6±0.2、23.5±0.2、25.5±0.2和27.5±0.2度2θ处有峰。26.一种药用组合物，它包含Dupont2型托拉塞米乙醇加合物和药学上可接受的载体。27.一种药用组合物，它包含Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物和药学上可接受的载体。28.一种药用组合物，它包含Dupont2型托拉塞米溶剂加合物和药学上可接受的载体。29.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物的步骤。30.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的步骤。31.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。32.一种从无定形托拉塞米制备Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将无定形托拉塞米悬浮于乙醇中；(b)将该悬浮液加热至80℃；和(c)分离Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。33.一种从Dupont2型托拉塞米制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米变型I悬浮于pH3的水中；和(b)分离Dupont2型托拉塞米。34.一种制备V型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于溶剂中；(b)用足量碱增加该托拉塞米悬浮液的pH，使托拉塞米基本溶解；(c)从得到的溶液中沉淀出V型托拉塞米；和(d)分离V型托拉塞米。35.权利要求34的方法，其中在步骤(c)中的V型托拉塞米的沉淀是通过加入足以诱发沉淀的量的酸降低托拉塞米溶液的pH，来诱发的。36.权利要求34的方法，其中溶剂选自水和乙醇。37.权利要求36的方法，其中溶剂是水。38.权利要求36的方法，其中溶剂是乙醇。39.权利要求34的方法，其中碱选自氨和氢氧化铵。40.权利要求39的方法，其中碱是氨。41.权利要求35的方法，其中酸是乙酸。42.根据权利要求34的方法，其中步骤(c)的溶液被过滤。43.权利要求34的方法，其中在步骤(c)中的V型托拉塞米的沉淀是通过通入惰性气流足够的时间，以减少得到的溶液的体积来诱发沉淀的。44.权利要求34的方法的产物。45.托拉塞米，其特征在于x-射线粉末衍射图形包括在约5.9±0.2、8.4±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.30±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2度2θ处有峰。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：J阿伦希梅，D莱奥诺夫，M科尔多瓦，A施瓦茨，BZ多利茨基，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]