本发明专利技术涉及用于制备式（Ｉ）的邻－氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法，所述方法包括：使式（ＩＩ）化合物与镁反应从而转化成相应的格氏试剂，然后所述格氏试剂与下式（ＩＩＩ）化合物反应从而得到式（ＩＶ）化合物，然后所述式（ＩＶ）化合物通过与式ＣｌＣＯＯＲ４的氯甲酸酯进行反应或者与碳酰氯进行反应，从而裂解得到所述式（Ｉ）化合物，接着分离所述式（Ｉ）化合物；本发明专利技术还涉及一种用于制备式（ＶＩＩ）的（Ｅ）－２－（２－氯甲基苯基）－２－烷氧亚胺基乙酸酯的改进方法；以及用于这些制备方法的中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用于制备邻-氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法，一种用于制备(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进方法以及用于制备这些酯的新型中间体。例如EP 0 254 426、EP 0 782 982、WO 95/18789和WO 95/21153中所述，邻-氯甲基苯基乙醛酸酯是用于制备农用化学活性化合物或甲氧亚胺基苯基乙醛酸酯系列杀菌剂的重要中间体。根据EP 0 782 982，例如邻-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基乙醛酸甲酯或邻-哌啶子基甲基苯基乙醛酸甲酯通过如下得到：使N-苄基二甲基胺和N-苄基哌啶分别与有机锂化合物进行反应，然后与草酸二烷基酯化合物、氯甲酸酯进行反应，从而得到相应的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯。这种反应工艺的缺点在于：使用昂贵的有机锂化合物以及该反应所需低温低至-50℃，这使得工业应用困难。JP 2003-026640公开了通过2-氯苄基氯化物与吗啉反应得到的2-(吗啉代甲基)氯苯可以通过Grignard反应以及与草酸二烷基酯进行反应从而转化成相应的邻-(吗啉代甲基)苯基乙醛酸酯，然后通过水性酸后处理将其从反应混合物中分离出来。这种反应工艺的缺点在于：对碱性胺产物进行水性酸后处理，这导致产物损失较高并且/或者大量要回收的产物。例如EP 0254 426、EP 0 782 982、WO 95/18789和WO 95/21153中所述，(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯同样是用于制备农用化学活性化合物或甲氧亚胺基苯基乙醛酸酯系列杀菌剂的重要中间体。根据EP 0 782 982，例如(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯通过如下制备：使2-(2-氯甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的(E/Z)异构体混合物在甲基环己烷中的溶液与氯化氢气体反应。这种方法具有如下缺点：使用腐蚀性气体物质，这需要增加设备成本。本专利技术的目的在于提供一种用于制备邻-氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法，该方法不需要低温反应条件，不需要复杂的和/或减产的后处理步骤，并且以高产率得到所需最终产物。本专利技术的另一个目的在于提供一种用于制备(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进方法，该方法不需任何腐蚀性气体物质。因此，本专利技术提供了一种用于制备下式(I)的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法-->式(I)中R是反应惰性基团，n为0至4，R1可以是C1-C8-烷基基团，所述方法包括：使下式(II)化合物与镁反应从而转化成相应的格氏试剂，式(II)中，n和R如上所定义，R2和R3可以彼此独立地为C1-C12-烷基、C1-C12-烯基、C1-C12-烷氧基烷基或C3-C6-环烷基，或者R2和R3与氮原子一起可以是6元或7元环，该环中除了所述氮原子以外还可以包含另外的氮原子或氧原子，然后所述格氏试剂与下式(III)的化合物反应从而得到下式(IV)化合物，式(III)中，R1如上所定义，式(IV)中，n、R、R1、R2和R3如上所定义，然后所述式(IV)化合物通过与其中R4可以是C1-C8-烷基基团的式ClCOOR4的氯甲酸酯进行反应或者与碳酰氯进行反应，从而裂解成所述式(I)化合物，接着分离所述式(I)化合物。-->本专利技术的方法适于制备式(I)的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯。在式(I)中，R是反应惰性基团，即可以根据需要选择基团R，只要其对反应条件是惰性的。上述基团的实例是C1-C12-烷基基团，优选C1-C6-烷基基团；C1-C12-烯基基团，优选C1-C6-烯基基团；C1-C12-烷氧基基团，优选C1-C6-烷氧基基团；苯基、苄基、硝基等等。n可以为0、1、2、3或4；优选地，n＝0。R1是C1-C8-烷基基团，诸如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。优选地，R1为C1-C2-烷基基团，特别优选为甲基。本专利技术方法所用原料是式(II)的化合物。在式(II)中，R和n如上所定义。R2和R3彼此独立地为C1-C12-烷基、C1-C12-烯基、C1-C12-烷氧基烷基或C3-C6-环烷基。此外，R2和R3与氮原子一起可以是6元或7元环，该环中除了所述氮原子以外还可以包含另外的氮原子或氧原子；优选为6元环；特别优选为吗啉。例如由JP2003-026640已知可选被取代的式(II)的2-(吗啉代甲基)氯苯，其可由2-氯苄基氯和吗啉以该出版物中所述类似方法制备。在本专利技术方法的第一步中，式(II)化合物与镁反应，从而得到相应的格氏试剂。为了这个目的，将相对于式(II)化合物1至3当量优选1至1.5当量的镁在适当的溶剂中在30℃至70℃、优选40℃至60℃的温度下进行加热，并且添加催化量(约0.01至0.5当量，优选0.03至0.12当量)的二溴乙烷或碘。适当的溶剂例如为醚，诸如二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二乙二醇二甲基醚等等；芳族烃，诸如甲苯、苯、乙基苯、二甲苯等等；胺，诸如三乙胺、吡啶、哌啶等等；以及这些的混合物。特别合适的是THF和甲苯的混合物。然后，将式(II)化合物加入以上述方式得到的混合物中，并在60℃至130℃、优选70℃至100℃下连续搅拌额外1至24小时。然后，滤出未被消耗的镁，如果使用包含醚(诸如THF、二乙醚、1，4-二氧杂环己烷等等)作为极性组分的溶剂混合物，其可能在与式(III)化合物的随后反应中得到不令人希望的副产物，那么实施与非极性溶剂的溶剂交换，所述非极性溶剂诸如为二丁基醚、叔丁基甲基醚、二乙二醇二甲基醚、甲苯、苯、乙基苯、二甲苯等等。将以上述方式得到的格氏试剂的溶液在本专利技术方法的第二步中在-20℃至+20℃、优选-10至+10℃的反应温度下加入式(III)化合物的溶液中，然后冷却至-20℃至+10℃，优选冷却至-10℃至+5℃。此处，式(III)化合物的用量相对于式(II)化合物为1至3当量，优选为1.1至2当量，特别优选为1.3至1.7当量。合适的溶剂例如为二丁基醚、叔丁基甲基醚、二乙二醇二甲基醚、甲苯、苯、乙基苯、二甲苯等等以及这些的混合物；特别适宜的是甲苯。添加完成后，将反应温度保持在该温度下一段时间(10分钟至10小时，优选30分钟至5小时，特别优选1至2小时)，然后缓缓(耗时若干小时)升温至室温。然后，将以这种方式得到的悬浮液(其含有式(IV)化合物)直接使用于下一步骤中，而不用进行后处理。-->式(IV)的氨基酮酯Mg缩醛以及它们用于制备农用化学活性化合物的用途是新的，因而也构成本专利技术主题的一部分。通过对含有式(IV)化合物的所得悬浮液进行水性后处理，可以分离相应的邻-氨基甲基苯基乙醛酸酯。具体地，下式(V)的邻-吗啉甲基苯基乙醛酸甲酯及其用于制备农用化学活性化合物的用途是新的，因而也构成本专利技术主题的一部分。例如EP 0 254 426和EP 0 782 982中所述，式(V)化合物可以通过肟化(oximation)转化成相应的下式(VI)的2-(2-吗啉代甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯。式(VI)化合物及其用于制备农用化学活性化合物的用途是新的，因而也构成本专利技术主题的一部分。在根据本专利技术方法的第三步骤中，将式ClCOOR4的氯甲酸酯或碳酰氯加入含有式(IV)化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备下式（Ⅰ）的邻－氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法 ＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）中 Ｒ是反应惰性基团， ｎ为０至４， Ｒ１可以是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基基团， 所述方法包括：使下式（Ⅱ）的化合物与镁反应从而转化成相应的格氏试剂， ＊＊＊ （Ⅱ） 式（Ⅱ）中， ｎ和Ｒ如上所定义，Ｒ２和Ｒ３可以彼此独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷氧基烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基，或者Ｒ２和Ｒ３与氮原子一起可以是６元或７元环，该环中除了所述氮原子以外还可以包含另外的氮原子或氧原子， 然后所述格氏试剂与下式（Ⅲ）的化合物反应从而得到下式（Ⅳ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅲ） 式（Ⅲ）中，Ｒ１如上所定义， ＊＊＊ （Ⅳ） 式（Ⅳ）中，ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３如上所定义， 然后所述式（Ⅳ）的化合物通过与其中Ｒ４可以是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基基团的式ＣｌＣＯＯＲ４的氯甲酸酯进行反应或者与碳酰氯进行反应，从而得到所述式（Ⅰ）化合物，接着分离所述式（Ⅰ）的化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AT 2007-4-12 A561/20071.一种用于制备下式(I)的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法式(I)中R是反应惰性基团，n为0至4，R1可以是C1-C8-烷基基团，所述方法包括：使下式(II)的化合物与镁反应从而转化成相应的格氏试剂，式(II)中，n和R如上所定义，R2和R3可以彼此独立地为C1-C12-烷基、C1-C12-烯基、C1-C12-烷氧基烷基或C3-C6-环烷基，或者R2和R3与氮原子一起可以是6元或7元环，该环中除了所述氮原子以外还可以包含另外的氮原子或氧原子，然后所述格氏试剂与下式(III)的化合物反应从而得到下式(IV)的化合物，式(III)中，R1如上所定义，式(IV)中，n、R、R1、R2和R3如上所定义，然后所述式(IV)的化合物通过与其中R4可以是C1-C8-烷基基团的式ClCOOR4的氯甲酸酯进行反应或者与碳酰氯进行反应，从而得到所述式(I)化合物，接着分离所述式(I)的化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中，在第一步骤中，使用选自由醚、芳族烃或胺或其混合物组成的组的溶剂。3...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰马提亚斯威甘德，卡斯坦鲁特根，沃夫冈斯卡安可，
申请(专利权)人：DSM精细化学奥地利NFG两合公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]
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