氧化氮用于气道狭窄治疗的用途制造技术

与超氧化物阴离子清除剂结合的可吸入氧化氮（ＮＯ）用于制备治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄药物的用途，所述结合治疗以有效量进行以达到该气道狭窄的松弛。用于治疗气道狭窄的方法和药物制剂，同时采用上述提及的结合。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄的药物领域。特别地，本专利技术可方便用于增强氧化氮治疗的效果或在非响应者身上产生氧化氮的效果。
技术介绍
氧化氮松弛气道平滑肌(Belvisi MG，Stretton CD，Barnes PJ.氧化氮是人体气道支气管扩张神经的内源性神经递质，Eur.J.Pharmacol.1992；210221-222)，并且外源性氧化氮的吸入减弱了实验室动物和人体支气管狭窄对各种试剂的响应(Depuy PM，Shore SA，DrazenJM，Frostell C，Hill WA，Zapol WM.，吸入的氧化氮在豚鼠中的支气管扩张作用，J.Clin.Invest.1992；90421-428；Hogman M，FrostellC，Arnberg H，Hedenstierna G.氧化氮的吸入调节乙酰甲基胆碱-诱导的兔子支气管狭窄，Eur.Respir.J.1993；6177-180；Hgman M，Frostell CG，Hedenstrm H，Hedenstierna G.，氧化氮的吸入调节成人支气管紧张性，Am.Rev.Respir.Dis.1993；1481474-1476)。已经尝试通过氧化氮吸入以松弛哮喘的狭窄气道。EP 560 928，US5,485,827和5,873,359公开了使用氧化氮治疗支气管狭窄和肺血管收缩。然而已经发现，治疗效果显示很大的个体间和个体内变化性，并且一些哮喘患者是非响应者，使用氧化氮根本没有改进(Hogman M，Frostell CG，Hedenstrom H，HedenstiernaG.，Am.Rev.Respir.Dis.1993；1481474-1478)。患有哮喘的患者具有不同程度的气道壁水肿(Jeffery，P.K.(1998).哮喘中的气道病理学，In Asthma.基本机理和临床处理，Barnes，P.J.Rodger，I.W.和Thompson，N.C.编著，47-64页.San Diego，CA.美国科学出版社)。其提出水肿可能是对于哮喘患者中氧化氮效果不同的解释。在对兔子的研究中，通过喷雾高渗生理盐水而增加表面液体的容积渗克分子浓度，从而消除了氧化氮对乙酰甲基胆碱-诱导的支气管狭窄的作用(Hgman M，Hjoberg J，Hedenstierna G.，增加的气道容积渗克分子浓度抑制氧化氮在兔子中的作用，Eur.Respir.J.1998；121313-1317)。同样，在豚鼠气管中，通过加入NaCl以升高灌注进入气管腔的缓冲剂的容积渗克分子浓度从而减弱氧化氮供体的体外效果(Hjoberg J，Hgman M，Hedenstierna G.容积渗克分子浓度过高降低了氧化氮供体在豚鼠气管中的松弛效力，Br.J.Pharmacol.1999；127391-396)。因此，本专利技术要解决的主要问题是确定为什么当气道表面暴露于过高容积渗克分子浓度下时，氧化氮对气道的扩张效果通常会降低。根据本专利技术的发现，已经找到了对该问题的解决方案，即，具有抵消氧化氮所述降低效果能力的化合物组。因此，本专利技术的一个目的是提供用于松弛气道的合适化合物。更具体地，该化合物的目的是达到气道的松弛。本专利技术的另一个目的是提供合适的化合物，用于抵消单独使用氧化氮时的降低的松弛效果，优选用于对单独使用氧化氮的非响应者。本专利技术的进一步目的是达到纯的可吸入药物的使用。在阅读了以下的描述之后，本专利技术的其它目的对于本领域技术人员是显然的。专利技术概述通过在所附权利要求中限定的用途、方法和药物制剂可以完成本专利技术的上述目的以及其它目的，这些目的可由本领域技术人员在已经研究了以下的描述之后进行汇总。更具体地，根据本专利技术的第一个方面，提供了与超氧化物阴离子清除剂结合的并以气态氧化氮或氧化氮供体形式存在的可吸入氧化氮(NO)用于治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄药物制造的用途，所述结合以治疗有效量进行以达到该气道狭窄的松弛。因此，根据本专利技术，令人惊奇地发现，在经受腔内容积渗克分子浓度过高的气管中发现的外源氧化氮的降低的松弛效果至少部分是由于超氧化物阴离子引起的。超氧化物阴离子可以由分离的豚鼠气管的一些细胞产生(Sadeghi-Hashjin G，Henricks PA，Folkerts G，Muis T，Garssen J，Nijkamp FP，上皮层在由豚鼠分离气管产生超氧化物阴离子中的作用，介质，Inflamm.1998；735-40)，并且它们快速地与氧化氮反应，以形成过氧亚硝酸盐(Huie RE，Padmaja S.，NO与超氧化物的反应，FreeRadic.Res.Commun.1993；18195-199；Saran M，Michel C，Bors W.，NO与O2-的反应，对内皮衍生的松弛固子(EDRF)作用的推断，FreeRadic.Res.Commun.1990；10221-226)。已知过氧亚硝酸盐引起组织损伤(Kooy NW，Royall JA，Ye YZ，Kelly DR，Beckman JS.，体内过氧亚硝酸盐的产生对人体急性肺损伤的证据，Am.J.Respir.Crit.CareMed.1995；1511250-1254；Beckman JS，Beckman TW，Chen J，MarshallPA，Freeman BA.，通过过氧亚硝酸盐的表观羟基产生来自氧化氮和超氧化物的内皮损伤的推断，Proc.Natl.Acad.Sci.美国1990；87；1620-1624.)和诱导气道高响应性(Sadeghi-Hashjin G，Folkerts G，HenricksPA，Verheyen AK，van der Linde HJ，van Ark I，Coene A，Nijkamp FP.，过氧亚硝酸盐在体外和体内诱导豚鼠的气道高响应性，Am.J.Respir.Crit.Care Med.1996；1531697-1701)。更具体地，发现当形式为超氧化物阴离子清除剂的超氧化物阴离子清除剂与氧化氮供体结合使用时，可以增强氧化氮的松弛效果，或可使单独使用氧化氮的降低效果得到逆转。换言之，气道狭窄的氧化氮治疗的较差响应或非响应的问题似乎是由于氧化氮分子的失活。关于在此方面的现有技术，例如可以参考如下文献。WO96/39409公开了氧化和/或还原超氧化物的化合物。该化合物可以与氧化物或氧化氮加合物一起给予。该化合物可用于治疗哺乳动物、特别是人类的炎症性紊乱。哮喘作为许多所列炎症性紊乱中的一种被提及。然而，没有关于气道改进扩张效果的信息，即没有提到支气管哮喘。超氧化物离子清除剂用于医疗目的的用途还公开于WO99/37616中。然而，公开的治疗涉及与氧化应激或内皮功能障碍有关的疾病。此外，提到的效果是细胞内的。换言之，分别在两种用途之间存在种类的差异。因此，在WO99/37616中所列与哮喘有关的病情涉及与氧化应激或内皮功能障碍有关的病情，它们分别是气道炎症和血管功能障碍紊乱中的情况，而不涉及本专利技术中的气道狭窄。本专利技术不依赖于任何内皮功能障碍。效果似乎确实是上皮效果。此外，它通常是细胞外的。超氧化物阴离子清除剂的内皮依赖性活也在Medline、编号N本文档来自技高网...

【技术保护点】
与超氧化物阴离子清除剂结合的形式为气态氧化氮或氧化氮供体的可吸入氧化氮（ＮＯ）用于制备治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄药物的用途，所述结合以治疗有效量进行以达到所述气道狭窄的松驰。

【技术特征摘要】
SE 1999-11-3 9903985-11.与超氧化物阴离子清除剂结合的形式为气态氧化氮或氧化氮供体的可吸入氧化氮(NO)用于制备治疗哺乳动物、特别是人类气道狭窄药物的用途，所述结合以治疗有效量进行以达到所述气道狭窄的松弛。2.根据权利要求1的用途，其中所述药物是可吸入药物。3.根据权利要求1-2任意一项的用途，其中所述气道狭窄是气道反应过度或哮喘的结果。4.根据权利要求3的用途，其中所述气道狭窄与支气管哮喘有关。5.根据权利要求4的用途，其中所述气道狭窄与支气管哮喘的急性病情有关。6.根据权利要求4的用途，其中所述气道狭窄与哮喘连续状态有关。7.根据权利要求1-6任意一项的用途，其中所述哺乳动物仅是氧化氮或氧化氮供体吸入的非响应者。8.根据权利要求1-7任意一项的用途，其中所述制备涉及用于所述氧化氮和所述超氧化物阴离子清除剂以任何次序顺序给药的药物。9.根据权利要求1-7任意一项的用途，其中所述药物是组合物的形式存在，所述组合物包括用于它们同时给药的所述氧化氮和所述超氧化物阴离子清除剂。10.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述超氧化物阴离子清除剂选自具有除去超氧化物阴离子能力的酶和抗氧化剂。11.根据权利要求10的用途，其中超氧化物阴离子清除剂是超氧化物岐化酶。12.根据权利要求11的用途，其中超氧化物岐化酶的剂量为1 000-50000U/kg，优选5 000-15 000U/kg并且最优选8 000-12 000U/kg。13.根据权利要求10的用途，其中超氧化物阴离子清除剂选自维生素E、维生素C、胆红素、尿酸盐、丁基化羟基甲苯、丁基化苯甲醚、棓酸丙酯、乙氧基喹和硒。14.根据前述权利要求任意一项的用途，其中NO在所述药物中的存在量为1-100 000nmol/min。15.根据前述权利要求任意一项的用途，其中要吸入的NO浓度为1-180ppm，优选1-80ppm，特别是1-40ppm，所述NO存在于载气或气体混合物中。16.根据前述权利要求任意一项的用途，其中所述氧化氮供体选自S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基半胱氨酸、硝基氢氰酸盐、亚硝基胍、三硝酸甘酸酯、亚硝酸异戊酯、无机亚硝酸盐、叠氮化物和羟胺。17.治疗哺...

【专利技术属性】
技术研发人员：J约伯格，G赫登斯蒂尔纳，M霍格曼，
申请(专利权)人：AGA公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]