作为ＰＩ３Ｋ抑制剂的２－吗啉－４－基－嘧啶类化合物制造技术

本发明专利技术提供式（Ｉ）的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中Ｒ１是基团－ＮＲ－（ＣＨＲ）ｍ－Ｘ；Ｒ２是取代的吲哚基；Ｒ是Ｈ或Ｃ１－Ｃ６烷基；ｍ是１、２、３或４；以及Ｘ是吡啶基环。这些化合物是ＰＩ３Ｋ抑制剂，因此可以用于治疗由与ＰＩ３激酶有关的异常的细胞生长、功能或行为所导致的疾病和病症，如癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌功能障碍和神经疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及嘧啶化合物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的用途。
技术介绍
磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是在细胞膜中发现的多种磷脂之一。近年来，已 经弄清楚，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在二十世纪八十年代后期，发现PI3激酶 (PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等人(1988) Nature，332 664)。最初认为PI3K是一种单一酶，但现已澄清，PI3K中存在多个亚型。每一种亚型具 有其自身的用于调节活性的机制。基于其体外底物特异性，已鉴定PI3K的三种主要类型 (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci，22，267)。I 类 PI3K 的底物是 PI、PI 4-磷 酸酯(PI4P)和PI 4，5_ 二磷酸酯(PI(4，5)P2)。根据它们的激活机制，将I类PI3K进一步 分为两组(类型la和类型lb)。la类PI3K包括PI3K pllOa、pllO0和pllOS亚型，它 们传输来自酪氨酸激酶偶联受体的信号。lb类PI3K包括由G蛋白偶联受体激活的pllO y 亚型。PI和PI (4)P已知为II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2 a、C2 0和C2 Y 亚型，其表征为含有在C末端的C2结构域。III类PI3K的底物仅仅为PI。在PI3K亚型中，迄今被最广泛研究的是la类亚型。la类的三种亚型是催化性 llOkDa亚单位和85kDa或55kDa的调节亚单位的异源二聚体。所述调节亚单位含有SH2结 构域并且与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结 合，从而诱导使其脂类底物磷酸化的P110催化亚单位的PI3K活性。因此，认为la类的亚 型与细胞增殖和癌的发生、免疫疾病和牵涉炎症的病症有关。W001/083456描述了具有作为PI3K抑制剂的活性并且抑制癌细胞生长的一系列 稠合杂芳基衍生物。专利技术概述现已发现，一系列新的嘧啶化合物具有作为PI3K的抑制剂的活性。这些化合物显 示胜过lb类的对la类PI3K的选择性，尤其对pllO 6亚型的选择性。因此，本专利技术提供式(I)的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1 是基团-NR- (CHR) m_X ；R2是取代的吲哚基；R 是 11或(1-(6 烷基；m 是 1、2、3 或 4;以及X是吡啶基环。专利技术详述(^-(；烷基是直链或支链的。Q-C；烷基通常是(^-(；烷基，例如甲基、乙基、丙基、正 丁基、仲丁基或叔丁基。烷基是未取代的或取代的，通常被一个或多个如以下定义的 基团Z或者R7取代。通常，它是Q-C；烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁 基或正丁基。Z 选自氢、卤素、-OR、-SR、CH20R、_CF3、-(卤代)-C「C6 烷基、-(C (R8) 2) q0_ (卤 代)-c「c6 烷基、-C02R、- (C (R8) 2) qC02R、- (C (R8) 2) qC0R、CF20H、CH (CF3) OH、C (CF3) 20H、- (CH2) q0R、- (C (R8) 2) q0R、- (CH2) qNR2、- (C (R8) 2) qNR2、_C (0) N(R) 2、- (C (R8) 2) qC0NR2、_NR2、- (C (R8) 2) qNR2、-NRC(0)R、-(C(R8)2)qNRC(0)OR、_S(0)mR、_S(0)mN(R)2、-(C(R8)2)qS(0)mN(R)2、-0C(0) R、- (C (R8) 2) q0C (0) R、-0C (0) N (R) 2、- (C (R8) 2) q0C (0) N (R) 2、- (C (R8) 2) q0C (0) NR2、-NRS (0) mR、- (C (R8) 2) qNRS (0)mR、-NRC (0) N(R)2、- (C (R8) 2) qNRC (0) N(R) 2、CN、卤素、_N02 和 5 12 元 芳基或杂芳基，该基团是未取代或取代的，其中各R独立地选自H、CfC6烷基、C3-C1(l环烷基 和5 12元芳基或杂芳基，该基团是未取代的或取代的，m是1或2和q是0、1或2。R7 选自 CfQ 烷氧基、OR8、SR8、S (0) mR8、硝基、CN、卤素、_C (0) R8、_C02R8、_C (0) N (R8) 2 和-N(R8)2。 当在给定的取代基上存在多于一个时，R8各自是相同或不同的，选自H、CrC6烷基 和C3-C1Q环烷基，以及m是1或2。卤素是F、Cl、Br或I。优选地，它是F、C1或Br。被卤素取代的CfC；烷基可以用 术语“卤代Ci-C；烷基”表示，这是指其中一个或多个氢被卤素置换的烷基。卤代(「(；烷基 优选含有一个、两个或三个卤素基团。这种基团的优选实例是三氟甲基。吡啶基团是例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。R2是取代的吲哚基。该吲哚基可以经由任何可利用的环位置与嘧啶核连接。它例 如可以是吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7基。吲哚基可以在一个或多个可利用的环位置被取代。通常，它在吲哚基的苯结构部 分(moiety)上携带取代基。例如，吲哚_4_基通常在5、6或7位上被取代，更通常在5或 6位上被取代。吲哚-5-基通常在4、6或7位上被取代，更通常在4或6位上被取代。吲 哚-6-基通常在4、5或7位上被取代，更通常在4或5位上被取代。吲哚-7-基通常在4、 5或6位上被取代，更通常在5或6位上被取代。吲哚基的适合取代基的实例包括CN、卤素、_C(0)NR2、全卤代(CrQ烷基(如 CF3)、-S02R、-S02NR2和含有1、2、3或4个选自0、N和S的杂原子的五元杂芳基，其中R是H 或(^-(6烷基。典型地，该取代基是吸电子基团。5元杂芳基可以是例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁 二唑、噻唑、异噻唑或噻二唑。在一个实施方案中，取代的吲哚基是在5或6位(尤其6位)上被CN、卤素、-C(0) NH2、-CF3、-S02Me、-S02^e2或如以上所定义的5元杂芳基取代的吲哚_4_基。典型地，吲哚-4-基在5或6位上被卤素，尤其被F取代。最典型的是，吲哚-4-基在6位上被卤素， 尤其被F取代。在一个实施方案中，该嘧啶具有式(Ia)的结构<image>image see original document page 6</image>其中X和R2如以上对于式(I)所定义。在式⑴或(Ia)中，X通常是吡啶-3-基或吡啶-4-基，尤其吡啶-3-基。R2通常 是在5位被卤素取代或在6位上被卤素、CN、-CONH2、-SO2^e2或-SO2Me取代的吲哚_4_基。本专利技术的化合物的具体实例包括在下表1中列举的那些以及它们的药学上可接 受的盐表 1<table>table see original document page 6</column本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中：　　Ｒ↑［１］是基团－ＮＲ－（ＣＨＲ）↓［ｍ］－Ｘ；　　Ｒ↑［２］是取代的吲哚基；　　Ｒ是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　ｍ是１、２、３或４；以及　　Ｘ是吡啶基环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ戈德史密斯，TC汉科克斯，NA佩格，SJ舒特尔沃思，JM拉奇，E麦唐纳，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，癌症研究所皇家癌症医院，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]