作为粘液分泌刺激剂的３’，４’，５－三甲氧基黄酮衍生物、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物技术

本发明专利技术提供３′，４′，５－三甲氧基黄酮衍生物及其药物学可接受的盐、该化合物的制备、以及包含该化合物作为活性成分的用于治疗和预防干眼综合征的药物组合物。由于对角膜中的粘液分泌具有优异的刺激作用，３′，４′，５－三甲氧基黄酮衍生物及其药物学可接受的盐抑制角膜损伤，并由此可有效地作为用于干眼综合征的预防或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4’,5-三甲氧基黄酮衍生物、其制备方法以及包含该化合物的 ...的制作方法
本专利技术涉及3',4',5-三甲氧基黄酮衍生物及其药物学可接受的盐、该 化合物的制备、以及包含该化合物作为活性成分的用于治疗和预防干眼 综合征的药物组合物。
技术介绍
干眼综合征是一种常见的临床病症，其特征是眼泪产生缺乏或者 眼泪的过度蒸发，可由各种致病因素引发。例如，泪腺炎症(泪腺炎) 以及角膜去神经都有可能抑制眼泪的产生，而睑板腺功能障碍和眼睑疾 病如眼睑闭合不全经常被认为会导致快速的眼泪蒸发。另外，有报道称 T细胞介导的炎性反应也有可能导致干眼综合征的发生(Eye Contact Lens, 29(1 Suppl):S96-100， 2003;以及Ophthalmologe, 103:9-17， 2006)。泪膜连续地分泌一定量的眼泪，而该眼泪不仅提供杀菌效果，而 且还参与眼表面的平顺覆盖和润滑，在维持人的视力方面起着重要的作 用。三个主要层构成了泪膜。具体而言，最内层是由结膜杯状细胞产生 的粘蛋白层，中间层是由泪腺分泌的含水层，而最表面层是由睑板腺分 泌的非常薄的脂质(脂肪或油)层。通常情况下，罹患干眼综合征的患者有可能有灼烧和刺痛、沙粒 和异物感、痒、发红以及其他的眼睛不适症状。在严重的情况下，视力 有可能受到很大的损害。在开始时，干眼综合征被认为是衰老的一个特 征性迹象，其常见于绝经后年龄的妇女中。随着近来观看电视、使用电 脑以及佩戴隐形眼镜的增加，该病症在男性和女性中都变得较为常见。 另外，干眼综合征的起始年龄已逐渐降低(Gynecol Endocrinol, 20:289-98， 2005;以及Surv Ophthalmol, 50:253-62, 2005)。作为治疗干眼综合征的方法，有以下几种滴注人造眼泪用于人 造眼泪补充、滴注甾体抗炎滴眼液以抑制炎症反应、佩戴治疗性接触镜(TCL)、手术阻断泪点以抑制眼泪由眼睛中逸出，使人造泪液或替代 品更长时间地保留在眼内，等等(J Korean Ophthalmol Soc, 46:1774-1779， 2005)。这些治疗方法目前已被广泛使用，但是具有各种潜在的缺 点和问题。例如，人造眼泪制剂仅提供暂时且短期的效果，因此例如具 有需要每日使用数次泪液制剂且对角膜损伤没有保护作用的缺点；而甾 体制剂在长期给药甾体药物时有可能导致不可逆转的副作用，例如青光 眼。另外，治疗性接触镜有可能对不熟悉佩戴接触镜的使用者带来不 便，而且还有可能是细菌感染的潜在来源。再者，泪点封闭手术仍有诸 如由于需要手术而精神上排斥的缺点，而且在发生副作用时其难以恢复 以前的状态。然而，上述常规治疗方法最主要的弱点是它们仅为对症治 疗，并没有专注于治疗或者针对干眼病的根本病因。在2006年，美国的Allergan公司研制并开始销售Restasis (环孢菌素 眼用乳剂)，其是一种使用免疫调节剂环孢菌素治疗干眼综合征的治疗 剂。最近己有人报道称Restasis可抑制与干性角膜角膜炎发生相关的免 疫细胞的产生与活化，并增加眼泪分泌水平(Ophthalmology, 107:967-74， 2000;和Ophthalmology, 107:631-9， 2000)。 Restasis通过抗炎作用而 发挥其效用，因此遗憾的是，为达到对患者满意的治疗效果需要长期重 复数月使用药物。另外，给药Restasis还不利地伴随相对较高的典型副 作用发生率(17%)，例如烧灼感(Ophthalmology, 107:631-9， 2000;以及 Thomson Pharma, www.thomson-pharma.com)。为此，仍急需研发出具有如下性能的治疗药物不是仅缓解相关 疾病的症状的对症治疗剂，而是能够治疗干眼综合征的根本病因，并同 时由于低的副作用发生率确保药物的安全性。如上所讨论的，干眼综合征是一种由不同的病因导致的多因素疾 病，而且人们已试图使用各种方法来治疗该病症。特别地，大量的研究 主要是关注泪液分泌刺激剂，即、眼泪刺激剂。例如，人们已试图研制 出通过胆碱能神经传递介质刺激泪腺泡细胞流泪(眼泪分泌)的药物或者通过刺激嘌呤能受体(purinergic receptors)而增加泪流的药物 (Arthritis Rheum, 46:748-54, 2002;以及Curr Eye Res， 21:782-7, 2000)。具体而言，眼部的粘蛋白层降低水的表面张力以使水在整个眼表面上均匀 地分布，而且在保护角膜免受不利的外界环境影响上起着重要的重要， 例如异物或者致病剂导致的眼损伤或感染。因此，人们已积极地进行了 许多深入的基于动物的临床前研究和基于人类的临床研究，以发现刺激 粘蛋白由结膜杯状细胞中分泌的药物(Exp Eye Res， 67:341-6， 1998; Cornea, 21:818-24, 2002; Cornea, 23:613-9, 2004;禾口Thomson Ph薩a， www.thomson-pharma.com)。粘液主要是由粘蛋白和无机盐组成。粘蛋白是由碳水化合物和蛋 白组成，并负责保护粘膜上皮细胞以及润滑作用。目前，已鉴别出21种 不同的人粘蛋白基因。眼部粘蛋白基因包括9个类别的基因，称为 MUC1 、 MUC2、 MUC4、 MUC5AC 、画C7 、 MUC13 、 MUC15 、 MUC16和MUC17，它们可进一步被细分为跨膜粘蛋白和分泌性粘蛋白 (Prog Retin Eye Res, 23:449-74, 2004)。对泪膜中的跨膜粘蛋白和分泌性 粘蛋白的分泌具有剌激作用的物质能够通过防止过度的眼睛干燥导致的 角膜损伤而有效地治疗干眼综合征。为解决上述问题以及应对研制出用于治疗干眼综合征的有效治疗 剂的需求，本专利技术的专利技术人进行了广泛而深入的研究和实验，其结果是 成功地合成了新的3',4',5-三甲氧基黄酮衍生物及其药物学可接受的盐， 并发现这些化合物对于刺激结膜粘液分泌以及抑制眼表面损伤都具有优 异的作用。另外，本专利技术的专利技术人还发现在本申请人之韩国专利 447918 、 327621和644928中以前曾被研究的7-羧基甲氧基-3'，4'，5-三甲氧基黄酮一水合物具有抗炎活性、胃粘液分泌刺激活性以及结膜粘 液分泌促进活性，由此对于眼表面损伤的发生具有显著的抑制作用。本 专利技术基于这些发现而完成
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供新的3'，4',5-三甲氧基黄酮衍生物或其药物学可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗和预防干眼综合征的药物组合物，其包含3',4', 5-三甲氧基黄酮衍生物或其药物学可接受的盐作为活 性成分。本专利技术的再一个目的是提供用于治疗和预防干眼综合征的药物组 合物，其包含7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮一水合物作为活性成分。技术方案根据本专利技术的一个方面，上述以及其他目的能够通过式l所表示 的新的3'，4',5-三甲氧基黄酮衍生物来实现其中R,选自以下组中四唑基、氨甲酰基、氰基氨甲酰基、N-苯磺酰基氨甲酰基、氢磷酰基(hydrophosphoryl)、羟基异丙基磷酰 基、氨基磺酰基氨甲酰基、甲磺酰基氨甲酰基、氨基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１表示的３′，４′，５－三甲氧基黄酮衍生物化合物：　＊＊＊　（１）　其中Ｒ↓［１］选自以下组中：四唑基、氨甲酰基、氰基氨甲酰基、Ｎ－苯磺酰基氨甲酰基、氢磷酰基、羟基异丙基磷酰基、氨基磺酰基氨甲酰基、甲磺酰基氨甲酰基、氨基甲酰基氨甲酰基 、甲酰基氨甲酰基以及乙酰基氨甲酰基；或其药物学可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔薛珉，姜庆求，金东成，金桢薰，安秉玉，刘武姬，徐美贞，金珠美，金容德，张善瑀，孙庸诚，
申请(专利权)人：东亚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]