血管升压素拮抗剂制剂和方法技术

本发明专利技术提供Ｎ－［４－（５Ｈ－吡咯并［２，１－ｃ］［１，４］苯并二氮杂＊－１０（１１Ｈ）基羰基）－３－氯代苯基］－５－氟代－２－甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的新制剂和制备它们的方法，所述制剂包含大约１－２０％的活性成分、大约１－１８％的表面活性剂成分、大约５０－８０％的一种或更多种聚乙二醇的成分、大约１－２０％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和／或聚乙烯吡咯烷酮成分和任选一种或更多种药学上可接受的防腐剂或抗氧化剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
血管升压素拮抗剂制剂和方法本申请涉及N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺和其药学上可接受的盐的新制剂，以及制备所述制剂的方法。本专利技术尤其涉及这些化合物的口服制剂。本专利技术背景本领域介绍了许多制备液体或半固体胶囊化药用制剂的方法。作者Shah等在Bull.Tech./Gattefosse Rep.(1996)，89，27-38中介绍了硬明胶胶囊技术，尤其用于增加难溶解或难吸收药物的生物利用率。美国专利第4,620,974号(Hersh等)提到了包括含有润滑剂的套筒式两节帽的硬明胶胶囊，所述润滑剂包括分子量大约为200-900的聚乙二醇并以大约0.5-25％重量的浓度存在于所述组成的混合物中。WO96/40071(Lamberti)公开了制备微量胶囊的方法和装置。WO96/41622(Tanner等)提到了适合用于胶囊化在明胶胶囊中的悬浮液，尤其包括固体颗粒的固相和可以悬浮该固相的液相。美国专利第5,641,512号(Cimiluca)提到了软明胶胶囊化的镇痛药，其中所述壳体含有黄嘌呤衍生物如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用组合物，它包含（％重量／重量）：ａ）大约１－２０％的Ｎ－［４－（５Ｈ－吡咯并［２，１－ｃ］［１，４］苯并二氮杂＊－１０（１１Ｈ）基羰基）－３－氯代苯基］－５－氟代－２－甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；ｂ）大约１－１８％的表 面活性剂成分；ｃ）大约５０－８０％的一种或更多种聚乙二醇成分；和ｄ）大约１－２０％的以下成分：ｉ）一种或更多种蔗糖脂肪酸酯；或ｉｉ）Ｋ值为大约１５－９０的聚乙烯吡咯烷酮；或ｉｉｉ）一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮 的组合物。

【技术特征摘要】
US 1999-9-27 09/405,7721.一种药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；b)大约1-18％的表面活性剂成分；c)大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇成分；和d)大约1-20％的以下成分i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯；或ii)K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物。2.一种权利要求1的药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约5-16％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；b)大约5-18％的表面活性剂成分；c)大约55-70％的一种或更多种聚乙二醇成分；和d)大约1-20％的以下成分i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯；或ii)K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)一种或更多种如上所定义的蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物。3.一种权利要求1的药用组合物，其中所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或其组合物。4.一种权利要求1的药用组合物，其中所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括一种或更多种具有平均分子量在大约190-3450的聚乙二醇。5.一种权利要求4的药用组合物，其中所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇。6.一种权利要求4的药用组合物，其中所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括PEG400和PEG1000的比率在大约2.5∶1到1∶2.5之间的混合物。7.一种权利要求1的药用组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮成分的K值为大约17。8.一种药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；b)大约5-18％表面活性剂成分；c)大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇成分；d)大约1-20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或具有大约15-90的K值的聚乙烯吡咯烷酮；和e)大约0.1-3％的一种或更多种抗氧化剂或防腐剂。9.一种权利要求8的药用组合物，其中a)所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或其组合物；b)所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇；和c)所述一种或更多种抗氧化剂或防腐剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、苄醇、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合物。10.一种权利要求8的药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约5-16％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；b)大约5-18％的表面活性剂成分；c)大约55-70％的一种或更多种聚乙二醇成分；d)大约1-20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮；e)大约0.3-2.5％(％重量/重量)的BHA和/或大约0.005-0.15％(％重量/重量)的BHT。11.一种权利要求8的药用组合物，它包含(％重量/重量)a)大约5-16％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；b)大约5-18％的表面活性剂成分，它包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或其组合物；c)大约55-70％的一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇成分；d)大约1-20％的K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大约0.3-2.5％(％重量/重量)的BHA和大约0.005-0.15(％重量/重量)的BHT。12.一种权利要求1的药用组合物，它包含在硬或软明胶胶囊内。13.一种配制药用组合物的方法，所述组合物包含(％重量/重量)大约1-20％的N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；大约1-18％表面活性剂成分；大约50-80％的一种或更多种聚乙二醇成分；及大约1-20％的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分；或一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物；所述方法包括以下步骤a)将表面活性剂成分与一种或更多种聚乙二醇的成分混合以形成第一载体混合物；b)升高第一载体混合物的温度到大约75-95℃的范围；c)加入N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物；d)搅拌最初...

【专利技术属性】
技术研发人员：JK尤恩，RW桑德斯，MB法奇，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]