本发明专利技术涉及诱发并维持对于ＨＥＲ２／ｎｅｕ原癌基因Ｅ７５的肽保护性细胞毒性Ｔ淋巴细胞应答的方法，具有针对于乳腺癌临床缓解患者诱发及维持保护性或治疗性免疫的效果。该方法包括以最佳剂量和方案给予患者有效量的包括可药用载体、诸如重组人ＧＭ－ＣＳＦ的佐剂以及Ｅ７５肽的疫苗组合物。由于降低的Ｅ７５特异性Ｔ细胞免疫，该方法还包括给予每年或每半年的加强剂疫苗剂量。本发明专利技术也涉及用于此方法的疫苗组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请主张2007年6月1日递交的美国申请No.60/941,524的权益，其全部公开内容在此通过引用作为参考。领域 本专利技术主要涉及预防性以及治疗性疫苗领域。更具体地，本专利技术涉及用于在乳腺癌缓解患者中治疗乳腺癌以及预防复发的肽疫苗。 背景 该说明书通篇引用了多种出版物，包括专利、公开的申请、技术文章以及学位文章。出于所有目的，这些引用的出版物中每篇都在此通过整体引用作为参考。 乳腺癌(BCa)是女性最常见的癌症诊断并且是女性中与癌症相关死亡的第二主导因素(Ries LAG等人(编)SEER Cancer Statistics Review，1975-2003，National Cancer Institute，Bethesda，MD)。过去20年间在乳腺癌治疗中的主要进展使得无疾病生存(DFS)率显著提高。例如，已经将利用对肿瘤相关抗原有反应性的抗体疗法用于阻断特定的细胞过程以减缓疾病进展或者预防疾病复发。尽管近来在乳腺癌治疗上有所进展，但是相当数量的患者最终将死于复发疾病。因此，需要预防或者减缓或者抑制复发疾病的发生的治疗。 疫苗由于易于给药，以及因为他们在感染性疾病中观察到的高成功率而是对此种治疗和预防引人注意的模型。构建癌症疫苗的基本原理在理论上是直接的。然而实践中，有效的实体瘤癌症疫苗的开发仅存有限的成功。例如，一个尝试给予针对转移性黑色素瘤的肽疫苗的小组仅观察到2.6％的客观反应率(objective response)(Rosenberg SA等人，(2004)Nat.Med.10909-15)。 对于这一低成功率存在许多可能的解释(Campoli M等人，(2005)Cancer Treat.Res.12361-88)。例如，即使抗原与特定类型的肿瘤细胞特异性结合，但该肿瘤细胞可以仅表达低水平的抗原，或者它可以位于隐蔽位点或者屏蔽免疫检测。此外，在肿瘤生长时，它们经常通过使抗原脱落而改变它们的抗原谱。同样影响该低成功率的事实是肿瘤细胞可以表达非常低水平产生免疫应答所需的MHC蛋白以及其它的共刺激蛋白。 在晚期癌症患者中存在其它面临针对肿瘤接种疫苗尝试的问题。此种患者趋于具有较大的原发和转移性肿瘤，并且肿瘤内部的细胞由于血流量差而不能触及。这与疫苗策略趋于对恶性血液病治疗更成功的观察相一致(Radford KJ等人，(2005)Pathology 37534-50；以及Molldrem JJ(2006)Biol.Bone Marrow Transplant.1213-8)。此外，当肿瘤变成转移性的，它们可以产生将免疫抑制因子释放到它们的微环境中的能力(Campoli，2005；以及Kortylewski M等人，(2005)Nature Med.111314-21)。转移性肿瘤也已经与外周血淋巴细胞的数量减少以及树突细胞功能障碍相关联(Gillanders WE等人，(2006)Breast DiseasesA Year Book andQuarterly 1726-8)。 虽然这些因素中的一些或全部可以造成难于开发有效的预防性或治疗性疫苗，但是主要的潜在挑战是多数肿瘤抗原是自体抗原或者与自体抗原具有高度的同源性，并且因此认为其从属于严格的免疫耐受中。因此很明显，许多基于肽的癌症疫苗(具有或没有免疫刺激辅助物)由于低免疫原性以及缺乏特异性而在临床实践上可能注定仅有有限的成功。 在动物实验和乳腺癌患者的临床检测中，基于单抗原的原型乳腺癌疫苗已经略有小成地诱导了可测量的免疫应答。然而，所观察到的免疫应答没有转化成对于通过标准手术和化疗所缓解的疾病再现的临床上显著的保护性免疫。因此，需要新型疫苗方法来进一步改善BCa患者的复发率以及总体存活。 优选的疫苗表位是专门由新生瘤所表达的、或者至少在新生瘤中水平增加的那些。HER2/neu是许多上皮恶性肿瘤中表达的原癌基因(Slamon DJ等人，(1989)Science 244707-12)。在20-25％的BCa中发现了HER2/neu蛋白的基因扩增和过表达，并且其过量存在是不良预后的指征(PritchardKI等人，(2006)N.Engl.J.Med.3542103-11)。已经相当广泛地研究了HER2/neu，并且已从这一蛋白鉴定了若干免疫原性肽。一种该肽称作E75，并且对应于HER2/neu的氨基酸369-377(SEQ ID NO1)(美国专利No.6,514,942)。 尝试了利用E75作为抗癌疫苗，例如，作为与不同免疫佐剂组合的单肽疫苗(Zaks TZ等人，(1998)Cancer Res.584902-8；Knutson KL等人，(2002)Clin.Cancer Res.81014-8；以及Murray JL等人，(2002)Clin.Cancer Res.83407-18)；载于自体树突细胞上并且重新注入(Brossart P等人，(2000)Blood 963102-8；以及Kono K等人，(2002)Clin.Cancer Res.83394-3400)；或者嵌入能够结合HLA II类分子的较长肽中以便募集CD4辅助性T细胞(Disis ML等人，(1999)Clin.CancerRes.51289-97；以及Disis ML等人，(2002)J.Clin.Oncol.202624-32)。每种方法都刺激了E75特异的细胞毒性T细胞介导的免疫应答，但是在晚期乳腺癌女性中没有显示临床显著的治疗性或保护性免疫。 HER2/neu是表皮生长因子受体家族的成员并且编码185kd参与调节细胞生长及繁殖的酪氨酸激酶受体(Popescu NC，King CR，Kraus MH.Localization of the human erbB-2 gene on normal and rearrangedchromosome 17 to bands q12-21.32.Genomics 1989；4362-366；YardenY，Sliwkowski MX.Untangling the ErbB signaling network.Nat Rev MoICell Bio 2001；2127-137)。在25-30％的浸润性乳腺癌(BCa)中发现了HER2/neu的过表达和/或扩增并且这与更具攻击性的肿瘤以及更差的临床结果相关联(Slamon DJ，Clark GM，Wong SG等人，Human breast cancercorrelation of relapse and survival with amplification of theHER-2/neu oncogene.Science 1987；235177-182；Slamon DJ，GodolphinW，Jones LA等人，Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in humanbreast and ovarian cancer.Science 1989；244707-12；Toikkanen S，Helin H，Isola J，Joensuu H.Prognostic significance本文档来自技高网...
【技术保护点】
诱导受试者抗乳腺癌复发的保护性或治疗性免疫的方法，包括给予受试者有效量的包括药学有效载体和具有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２的氨基酸序列的肽的组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-6-1 60/941,5241、诱导受试者抗乳腺癌复发的保护性或治疗性免疫的方法，包括给予受试者有效量的包括药学有效载体和具有SEQ ID NO2的氨基酸序列的肽的组合物。2、权利要求1的方法，其中通过注射或接种给予该组合物。3、权利要求2的方法，其中该注射是皮内注射。4、权利要求2的方法，其中该组合物以一个或多个分次剂量注射。5、权利要求4的方法，其中该剂量含有最佳量的该肽。6、权利要求4的方法，其中身体上的注射位点彼此位置隔开约5cm。7、权利要求1的方法，其中在6个月中给予该组合物6次，直到建立保护性免疫。8、权利要求1的方法，还包括给予该受试者加强剂，该加强剂包括有效量的包括药学有效载体和具有SEQ ID NO2的肽的疫苗加强剂组合物。9、权利要求8的方法，其中通过注射给予该加强剂组合物。10、权利要求9的方法，其中该注射是皮内注射。11、权利要求8的方法，其中该加强剂组合物以一个或多个分开剂量注射。12、权利要求11的方法，其中两个剂量含有相同浓度的该肽。13、权利要求11的方法，其中身体上的注射位点彼此位置隔开约5cm。14、权利要求8的方法，其中在完成初次免疫方案后每6个月或12个月给予该加强剂。15、权利要求1的方法，其中受试者是人。16、权利要求15的方法，其中人表达人白细胞抗原A2。17、权利要求15的方法，其中人表达人白细胞抗原A3。18、权利要求15的方法，其中人表达可测水平的HER2/neu。19、权利要求18的方法，其中人...
【专利技术属性】
技术研发人员：GE皮普尔斯，P沙提巴兰，
申请(专利权)人：亨利M杰克逊军事医学促进基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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