具有改善的生物利用度和缩小的个体内和个体间吸收差异的含有伊曲康唑的组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有伊曲康唑的药物及其制备方法，由于其水溶性更高并且明显降低的依赖于ｐＨ值的溶解度差异，它能改善生物利用度，并且能够缩小个体内和个体间吸收差异。本发明专利技术的含有伊曲康唑的药物包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量１０－１００％ｗ／ｗ的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量０．１－１００％ｗ／ｗ的增溶剂，以及可药用的添加剂。通过食物摄入后的排空时间，本发明专利技术的含有伊曲康唑的药物能最小化吸收差异，以及其可以用于胃酸过少的成人、ＡＩＤＳ患者和正常人。其制备方法采用基本的喷雾干燥方法，由此更容易控制含有药物的颗粒的物理性质，并且经济性和生产得到改善。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有伊曲康唑(itraconazole)的组合物，其具有高的水溶性，并且在不同pH值下溶解度差别小，从而提供优秀的生物利用度和小的体内吸收的个体内(intra)差异和个体间(inter)差异，本专利技术还涉及含有伊曲康唑的组合物的制备方法。本专利技术的含有伊曲康唑的组合物包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶剂，以及可药用的添加剂。其制备是通过将伊曲康唑以及水溶性大分子和增溶剂进行喷雾干燥进行制备。在喷雾干燥技术中，伊曲康唑的特征性的有序的(ordered)晶体结构可以变为无序(disordered)的，水溶性大分子将所得的粒子的无序结构转变成更加亲水型，而增溶剂可以使组合物本身可溶，并改善润湿性。另外，喷雾干燥技术可以使制备的颗粒小到几微米大小。因此，它们可以提供一种能使几乎不溶的药物伊曲康唑生物利用度大为改善的组合物。并且，按照本专利技术方法制备的含有伊曲康唑的组合物在不同pH值下(胃中pH值不同)显示出几乎恒定的溶解度，这样该药物可以最大程度地吸收到体内，而具有最小的吸收差异。另外，按照本专利技术，颗粒间不发生相互作用，这样能使颗粒的比表面积增大，而不会使颗粒疏水。另外，设计成体内易于吸收的剂型，在水中微溶和/或几乎不溶的药物显示出严重的个体间吸收差异，即使在同一个体间变化也很大。由于胃液pH值和胃排空时间的不同，在强酸的胃液条件下溶解度很低的伊曲康唑吸收差异更加严重。众所周知，即使在同一个体内胃液pH值变化也在变化。具体底，已知胃液pH值变化范围非常大，即在1-3.5之间。并且，即使对于同一个体，也会观察到变化很大的胃排空时间。通常，在禁食条件下，对于口服给药片剂通过胃进入小肠的时间短的为10分钟，长的达2小时或更长。因此，如果胃排空时间延长并且胃液pH值保持在强酸性条件下，伊曲康唑的吸收可能会大为改善。实际上，在人进食条件下给药商业购买的含有伊曲康唑的制剂，报道其吸收比在禁食条件下增加两倍或更高。估计其原因是食物摄入刺激胃酸分泌，延缓胃排空时间(食物摄入对两种三唑类抗真菌药伊曲康唑和氟康唑口服给药吸收的影响Eur.J.Clin.Pharmacol.，1994，46，p147；食物和剂量对健康受试者伊曲康唑口服生物利用度的影响Eur.J.Clin.Pharmacol.，1989，36，p423)。尽管它们采用多次-单位剂型以延长胃排空时间和/或减少进入小肠的时间差异，以及使用水溶性大分子使伊曲康唑亲水性增加，结果表明常规制剂仍旧不能减少个体内差异和个体间吸收差异。因此，为了开发出优异的含有伊曲康唑的组合物，不仅药物本身的溶解度必须增加，而且个体内差异和个体间吸收差异也必须降低。最近，为开发改善伊曲康唑在水中溶解度的技术进行了深入的研究，以改善其在体内的吸收，有报道口服给药的伊曲康唑的环糊精包合物(WO85/02767，US4,764,604)、应用水溶性大分子的小球剂型(WO 94/05263，KR95-702826)、应用环糊精的包合物(WO 95/08993)、应用脂质体的局部给药剂型(WO 93/15719)能增加其在水中溶解度，改善生物利用度。最近几年，开发出通过应用组合以水溶性大分子(WO 97/44014)的喷雾干燥技术(WO98/57967，KR 99-1564)或熔体挤出技术来增加伊曲康唑的溶解度。按照上述技术，伊曲康唑的溶解度有一定程度的增加，但仍存在当pH值稍微增加后伊曲康唑的溶解度大大降低的缺点。具体底，在pH值2左右，伊曲康唑甚至连1μg/ml也溶解不了。当考虑到人的胃中正常pH值在1-3.5，16％成年人高于3.0的研究结果，伊曲康唑由于pH值改变造成的溶解度降低是引起伊曲康唑个体内吸收差异和个体间吸收差异的一个重要因素(胃肠道内控释系统的设计与评价药物传递系统进展，J.M.Anderson和S.W Kim编著，Elsevier，Amsterdam，1986，p27-38；Comportmentpharmacocinetigue des spheroidesapport et interet en clinique-Proceed.Symp.Capsugel，Paris，1987，pp.73-81)。观察到胃液不足的人不能很容易地吸收酮康唑和伊曲康唑。对于AIDS患者，例如，报道伊曲康唑的吸收不到正常人的50％(AIDS患者口服伊曲康唑的药物动力学，J.Pharm.Pharmacol.，44，1992，p618)。因此，仍迫切需要一种剂型，其能够克服胃肠道生理个体内差异和个体间差异导致的伊曲康唑吸收差异。按照一种制备伊曲康唑制剂的熔体挤出方法(WO 97/44014)，将药物和大分子同时熔化，凝结。在这种情况下，药物或大分子的熔点和分解温度不能太大，必须小心地控制温度。由于大分子平均分子量越大熔点越高，这使可供选择的大分子很少。另外，在熔体材料的磨碎过程中产生的热量或物理磨损很容易使药物转变为结晶结构，即从无定型转变为结晶型。最终的粒径大大增加达到600μm，它们的粒径分布很宽，难于得到均一的颗粒。当认真考虑到药物的溶出通常正比于颗粒的比表面积，上述情况可能是严重的问题。不考虑粒径，在熔体挤出方法中进行研磨的颗粒可能会聚集，减少润湿性，因此，在该方法中进一步需要排除这些现象的方法。由于固化材料通过单一方法溶解于溶剂的能力，喷雾干燥方法已广泛用于制药工业或其它制造业。此外，该方法可以制备细小颗粒的最终产物，通过向液相中加入其它成分可以修饰主要成分的性质(EP00436373A1)。其可以在相对低的温度下进行，足以在很短的时间内蒸发溶剂，对药物或其它赋型剂的性质没有严重的不良影响，这是因为即使在非常高的温度下其暴露时间也不超过1秒。此外，该方法具有能改善喷雾干燥材料流动性的优点，几乎显示不出相互间特别的反应，以及不要求其它的加工方法，如颗粒的磨碎或制粒。已提出一种含有伊曲康唑的喷雾干燥材料，其可以通过应用溶解度pH-依赖型大分子，即能在pH值低于5的条件下溶解的大分子获得(WO9933467A1)。然而，用于该技术的上述大分子会出现以下问题不能保证药物的溶解性足够大到该药物在胃液正常pH值即1-3.5下能够被吸收，这是因为即使仍旧保持在酸性，当pH值向中性移动时不仅伊曲康唑本身而且大分子溶解度都大大下降。为了完成本专利技术，本专利技术人努力开发出一种伊曲康唑制剂，它能改善水不溶性伊曲康唑的溶解度，减少由于pH值不同造成的溶解度差异，最终发现当伊曲康唑与大分子和增溶剂一起溶解，然后加入可药用的赋型剂，可以得到含有伊曲康唑的组合物，其能解决上述问题。为了达到上述目的，本专利技术提供了含有伊曲康唑的组合物，其包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶剂，以及可药用的添加剂。此外，本专利技术提供了含有伊曲康唑组合物的制备方法，其特征在于将伊曲康唑与基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶剂、以及可药用的添加剂混合，然后进行喷雾干燥。本专利技术中可用的水溶性大分子的例子有纤维素衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过喷雾干燥伊曲康唑以及水溶性大分子、增溶剂和可药用的添加剂制备的含有伊曲康唑的组合物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：权琮远，金桢薰，王埙植，张善瑀，裴雄铎，
申请(专利权)人：东亚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]