一种钴催化不对称氢化合成西格列汀的方法技术

本发明专利技术涉及一种钴催化不对称氢化合成西格列汀的方法，所述方法以烯胺中间体(2Z)‑4‑氧代‑4‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基]‑1‑(2,4,5‑三氟苯基)丁‑2‑烯‑2‑胺为起始原料，经钴催化剂及手性配体的协同催化不对称氢化，一步制得R构型的西格列汀，反应产率和立体选择性高，具有良好的催化反应效果，成本低，适合工业化放大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种钴催化不对称氢化合成西格列汀的方法。

技术介绍

1、西格列汀（sitagliptin）是治疗ii型糖尿病的重要药物，属于二肽基肽酶4（dipeptidyl peptide-4 inhibitors, dpp-4 inhibitors）抑制剂，其结构式如下所示：

2、

3、西格列汀的制备生产主要还是以化学合成为主，其中r构型的手性羰基β-胺基骨架是化学构建的关键。合成r构型西格列汀主要有两种方法，一是手性拆分法：如cn101928289a公开的用樟脑磺酸或者酒石酸拆分消旋体来获得r构型西格列汀，该拆分的方法不仅过程复杂，需要用到大量有机溶剂，而且s构型西格列汀无法重新利用，导致原料浪费，成本高，不利于工业化生产。二是不对称氢化法，如默沙东公开的cn1972898a，是由烯胺中间体(2z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5 ,6-二氢-[1 ,2 ,4]三唑并[4 ,3-a]吡嗪-7(8h)-基]-1-(2 ,4 ,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺不对称氢化还原合成西格列汀的方法，所用的金属前本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种钴催化不对称氢化合成西格列汀的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中锌粉的摩尔量为CoCl2•6H2O的1-20倍。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）CoCl2•6H2O与(R,R)-Ph-BPE的摩尔比为1:1-2。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述干燥溶剂为无水甲醇。

5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述惰性气体手套箱为氮气手套箱。

6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应液摩尔浓度以...

【技术特征摘要】

1.一种钴催化不对称氢化合成西格列汀的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中锌粉的摩尔量为cocl2•6h2o的1-20倍。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）cocl2•6h2o与(r,r)-ph-bpe的摩尔比为1:1-2。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述干燥溶剂为无水甲醇。

5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述惰性气体手套箱为氮气手套箱。

6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应液摩尔浓度以烯胺化合物（i）计为0.1-10.0 mol/l。

7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中所述反应压力为3.0mpa；所述反应温度为55 ℃；反应时间为18h。

【专利技术属性】
技术研发人员：张治国，洪龙城，吕逍雨，张超，申雅靓，何平勇，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：