一种基于HSP90的Aurora A蛋白降解剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于HSP90的AuroraA蛋白降解剂及其制备方法和应用，其AuroraA蛋白降解剂结构式为：#imgabs0#该方案运用HSP90招募配体与AuroraA抑制剂MLN‑8237，通过自有的Linker设计技术，得到32个基于PROTAC技术的蛋白降解剂；通过细胞普筛和CCK‑8实验证明AuroraA蛋白降解剂对抑制肿瘤细胞增殖的有效性；Western blot实验证明Aurora A蛋白降解剂的降解效果；免疫共沉淀实验证明蛋白降解剂能够诱导HSP90/E3‑PROTAC‑AuroraA三元复合物形成；小鼠异种移植模型实验证明AuroraA蛋白降解剂在体内具有抗肿瘤作用；因此具备开发成治疗肿瘤药物，以及治疗或预防增殖性疾病药物的前景，属于靶向药物技术领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及aurora a蛋白降解剂，具体地说，是一种基于hsp90的aurora a蛋白降解剂，本专利技术还涉及基于hsp90的aurora a蛋白降解剂及其制备方法和应用，属于靶向药物。

技术介绍

1、极光激酶(aurora kinase)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，包括aurora a，b和c三种亚型。极光激酶参与细胞中心体的成熟和分离、纺锤体的组装和稳定、染色体的浓集和中板的聚合等过程，是细胞有丝分裂过程中必需的激酶。aurora a激酶在乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌中均有高表达，并与预后不良有关。针对aurora a激酶活性设计靶向抗肿瘤药物具有重要的临床价值。

2、aurora a可以结合c-myc和n-myc原癌蛋白，从而以非催化方式保护它们免遭蛋白酶体降解(otto t et al.cancer cell,2009,15(1):67；dauchd et al.natmed,2016,22(7):744)。aurora a抑制剂mln-8237在治疗n-myc表达的神经母细胞瘤时可轻微降低n-myc蛋白水平，本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种基于HSP90的AuroraA蛋白降解剂，其特征在于，具有如式(A)所述结构式的化合物：

2.权利要求1所述的基于HSP90的AuroraA蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，由AuroraA结合配体、HSP90招募配体和连接两者的Linker化合物反应制得目标产物。

3.根据权利要求2所述的基于HSP90的AuroraA蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，所述的AuroraA结合配体为MLN-8237；

4.根据权利要求2所述的基于HSP90的AuroraA蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，所述的Linker为具有通式2、4、6化合物的其中之一：...

【技术特征摘要】

1.一种基于hsp90的auroraa蛋白降解剂，其特征在于，具有如式(a)所述结构式的化合物：

2.权利要求1所述的基于hsp90的auroraa蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，由auroraa结合配体、hsp90招募配体和连接两者的linker化合物反应制得目标产物。

3.根据权利要求2所述的基于hsp90的auroraa蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，所述的auroraa结合配体为mln-8237；

4.根据权利要求2所述的基于hsp90的auroraa蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，所述的linker为具有通式2、4、6化合物的其中之一：

5.根据权利要求2-4任一所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁桂，徐浩，邓晓怡，彭逸轩，郭玉瑶，何蕊帆，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：