环肽ＣＸＣＲ４拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供用于治疗癌、类风湿性关节炎、肺纤维化和ＨＩＶ感染的内酰胺环化肽ＣＸＣＲ４拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的环肽CXCR4拮抗剂化合物及它们在治疗由CXCR4 和SDF-1介导发病的疾病中的用途。
技术介绍
G蛋白偶联受体CXCR4与其天然配体基质细胞衍生因子1 (SDF-1; CXCL12)是趋化因子受体-配体对。CXCR4在宽范围人癌中组成型表达或 过表达。唯一已知的CXCR4配体SDF-1在肿瘤微环境中，以及在骨髓、 肺、肝和淋巴结，即最经常涉及肿瘤转移的器官位点中高表达。 CXCR4/SDF-1相互作用在肿瘤发生的多个阶段，包括肿瘤生长、侵入、 血管发生和转移，以及在类风湿性关节炎、肺纤维化和HIV感染中起重要 作用(Tsutsumi等(2006)88(2):279-289 )。考虑到CXCR4/SDF-1在这些严重疾病中的参与，CXCR4是有吸引力 的治疗耙点。AMD3100， 一种双环拉胺类(bicycIam)CXCR4拮抗剂，目前处于III 期临床试验中，用于在患有多发性骨髓瘤和非霍奇金、淋巴瘤的患者中移植 干细胞时动员干细胞。另一小分子CXCR4拮抗剂AMD070目前处于II 期临床试验中用于HIV感染。CTCE9908， 一种二价(二聚体)肽CXCR4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的内酰胺环化肽：　Ｒ↓［１］－环［Ｘ↓［１］－Ｔｙｒ－Ｘ↓［３］－ＤＡｒｇ－２Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｘ↓［７］］－Ｘ↓［８］－Ｘ↓［９］－Ｘ↓［１０］－Ｒ↓［２］　（Ⅰ）　（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１）　或其药学上可接受的盐，　其中：　 ａ）所述内酰胺由Ｘ↓［１］的侧链氨基与Ｘ↓［７］的侧链羧基之间的酰胺键形成，其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［７］是选自（Ｄ／Ｌ）Ａｇｌ／Ｇｌｕ、Ｄａｂ／Ｇｌｕ和Ｄａｐ／Ｇｌｕ的对，并且Ｒ↓［１］是Ａｃ或正己酰基；或　ｂ）所述内酰胺由Ｘ↓［１］的侧链 羧基与Ｘ↓［７］的侧链氨基之间的酰胺键形成，其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［７］是选自Ａｓｐ／（Ｄ／Ｌ）Ａｇｌ、Ａｓｐ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-30 60/940,802;US 2007-5-31 60/940,9961.式I的内酰胺环化肽R1-环[X1-Tyr-X3-DArg-2Nal-Gly-X7]-X8-X9-X10-R2(I)(SEQ ID NO1)或其药学上可接受的盐，其中a)所述内酰胺由X1的侧链氨基与X7的侧链羧基之间的酰胺键形成，其中X1和X7是选自(D/L)Agl/Glu、Dab/Glu和Dap/Glu的对，并且R1是Ac或正己酰基；或b)所述内酰胺由X1的侧链羧基与X7的侧链氨基之间的酰胺键形成，其中X1和X7是选自Asp/(D/L)Agl、Asp/Dab、Asp/Dap、Glu/(D/L)Agl、Glu/Dab、Glu/Dap、Glu/DDap和Glu/Lys的对，并且R1是Ac或Bz，或其中X1和X7是选自琥珀酰基/(D/L)Agl、琥珀酰基/Dab、琥珀酰基/Dap、琥珀酰基/Lys和琥珀酰基/Orn的对，并且R1不存在；或c)所述内酰胺由X1的α-氨基与X7的侧链羧基之间的酰胺键形成，其中X1和X7是选自Ala/Glu、Ala/DGlu、DAla/Glu、DAla/DGlu、Dap(Ac)/Glu、Gly/Asp、Gly/Glu、Gly/DGlu、Leu/Glu、Leu/DGlu、Lys/DGlu、Lys(Ac)/Glu、2Nal/Glu、Phe/Glu、Phe/DGlu、DPhe/Glu和DPhe/DGlu的对，并且R1不存在；或d)所述内酰胺由X1的非α、非侧链氨基与X7的侧链羧基之间的酰胺键形成，其中X1和X7是选自β-Ala/Asp、β-Ala/Glu、5-氨基戊酰基/Asp、5-氨基戊酰基/Glu、4-AMB/Glu、4-AMPA/Asp和4-AMPA/Glu的对，并且R1不存在；或e)所述内酰胺由X2的α-氨基与X7的侧链羧基之间的酰胺键形成，其中X2和X7是选自Tyr/Asp、Tyr/Glu和Tyr/DGlu的对，并且R1和X1均不存在；当X1含有α-氨基并且所述α-氨基不是所述内酰胺的酰胺键的组分时，R1是X1的α-氨基上的取代基，选自Ac、Bz和正己酰基，或不存在，其中X1选自(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap和Glu；X1选自(D/L)Agl、Ala、β-Ala、DAla、5-氨基戊酰基、4-AMB、4-AMPA、Asp、Dab、Dap、Dap(Ac)、Glu、Gly、Leu、Lys、Lys(Ac)、2Nal、Phe、DPhe和琥珀酰基，或不存在；X3选自Arg、Lys、Lys(iPr)和Lys(Me2)；X7选自(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、DDap、Glu、DGlu、Lys和Orn；X8选自β-Ala、Arg、DArg、Gly、Lys、Lys(iPr)和Orn，或不存在；X9选自Gly、2Nal、D2Nal和DPhe，或不存在；X10是2Nal，或不存在；其中当X8不存在时，X9和X10均不存在，当X9不存在时，X10不存在，R2选自NH2和NHEt。2. 权利要求l的内酰胺环化肽或其药学上可接受的盐，其中 R!选自Ac和Bz，或不存在；X!选自p-Ala、 4画AMB、 4-AMPA、 Asp、 Dab、 Dap、 Dap(Ac)、 Glu、 2Nal、 Phe和琥珀酰基，或不存在；乂3选自Arg、 Lys、 Lys(iPr)和Lys(Me2);乂7选自Asp、 Dab、 Dap、 Glu、 dG1u、 Lys和Orn;Xs选自Arg和Lys,或不存在；X9不存在；X,o不存在；并且R2选自NH2和NHEt。3. 权利要求l的内酰胺环化肽或其药学上可接受的盐，其中 Ri选自Ac和Bz，或不存在...

【专利技术属性】
技术研发人员：WD科恩，S彭，晏良增，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]