【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、人们对利用单克隆抗体(mab)靶向递送细胞毒剂至疾病相关细胞(例如癌细胞和其他细胞)产生了浓厚的兴趣，这种靶向递送方式以抗体药物缀合物(adc)的形式进行。抗体药物缀合物的设计，通过将细胞毒剂、免疫调节剂或其他药物(统称为“药物”)连接到抗体上(通常通过接头)，需要考虑多种因素。这些因素包括用于连接药物的化学基团的特性和位置、药物释放机制、提供药物释放的结构要素(如果有)，以及释放的游离药物的结构修饰(如果有)。如果药物在细胞外环境中释放，则药物的释放形式必须能够到达其靶标。如果药物要在抗体内化后释放，则药物释放的结构要素和机制必须与缀合物的细胞内运输相一致。
2、抗体药物缀合物设计中的另一个重要因素是每个靶向剂可递送的药物量(即，每个靶向剂(例如，抗体)上附着的药物数量，称为药物载量或药物负载量)。历史上，人们认为较高的药物载量优于较低的药物载量(例如，8个载量相对于4个载量)。其基本原理是，载量较高的缀合物会将更多的药物(例如，细胞毒剂)递送至靶细胞。这一基本原理得到了以下观察结果的支持：药物载量较高的缀...
【技术保护点】
1.缀合物，其包含：通过一个或多个接头结合至一个或多个药物单元的结合单元，其中所述结合单元包括抗CD70抗体的至少一部分。
2.权利要求1所述的缀合物，其中所述结合单元包括抗CD70抗体。
3.缀合物，其包含：通过一个或多个接头结合至一个或多个药物单元的结合单元，其中:
4.权利要求3所述的缀合物，其中所述结合单元的VH和VL区分别具有选自由以下组成的组中所示的氨基酸序列对的氨基酸序列:
5.权利要求3所述的缀合物，其中所述结合单元的VH和VL区分别具有选自由以下组成的组中所示的氨基酸序列对的氨基酸序列:
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.缀合物，其包含：通过一个或多个接头结合至一个或多个药物单元的结合单元，其中所述结合单元包括抗cd70抗体的至少一部分。
2.权利要求1所述的缀合物，其中所述结合单元包括抗cd70抗体。
3.缀合物，其包含：通过一个或多个接头结合至一个或多个药物单元的结合单元，其中:
4.权利要求3所述的缀合物，其中所述结合单元的vh和vl区分别具有选自由以下组成的组中所示的氨基酸序列对的氨基酸序列:
5.权利要求3所述的缀合物，其中所述结合单元的vh和vl区分别具有选自由以下组成的组中所示的氨基酸序列对的氨基酸序列:
6.权利要求3至5任一项所述的缀合物，其中所述结合单元的hcdr1、hcdr2和hcdr3以及lcdr1、lcdr2和lcdr3分别具有seq id no:21、seq id no:22和seq id no:15以及seq idno:24、seq id no:25和seq id no:26所示的氨基酸序列。
7.权利要求3所述的缀合物，其中所述结合单元的框架区为人框架区。
8.权利要求3至7任一项所述的缀合物，其中所述结合单元为抗体或其抗原结合部分。
9.权利要求3至8任一项所述的缀合物，其中所述结合单元为单克隆抗体、fab、fab’、f(ab’)、fv、二硫键连接的fc、scfv、单域抗体、双抗体、双特异性抗体或多特异性抗体。
10.权利要求3至9任一项所述的缀合物，其中所述结合单元具有的重链可变区进一步包含重链恒定区。
11.权利要求10所述的缀合物，其中所述结合单元的重链恒定区为igg同种型的。
12.权利要求11所述的缀合物，其中所述结合单元的重链恒定区为igg1恒定区。
13.权利要求10所述的缀合物，其中所述结合单元的重链恒定区为igg4恒定区。
14.权利要求12所述的缀合物，其中所述结合单元的igg1恒定区具有seq id no:28所述的氨基酸序列。
15.权利要求3至14任一项所述的缀合物，其中所述结合单元具有的轻链可变区进一步包含轻链恒定区。
16.权利要求15所述的缀合物，其中所述结合单元的轻链恒定区为kappa同种型的。
17.权利要求16所述的缀合物，其中所述结合单元的轻链恒定区具有seq id no:29所述的氨基酸序列。
18.权利要求10至17任一项所述的缀合物，其中所述结合单元的重链恒定区进一步包含至少一个氨基酸修饰，该修饰降低对人fc受体如fcγriii的结合亲和力。
19.权利要求3至18任一项所述的缀合物，其中所述结合单元为单特异性的。
20.权利要求3至18任一项所述的缀合物，其中所述结合单元为二价的。
21.权利要求3至18任一项所述的缀合物，其中所述结合单元为双特异性的。
22.权利要求3至21任一项所述的缀合物，其中所述接头的糖单元具有下式:
23.权利要求3至22任一项所述的缀合物，其中所述接头的peg单元具有选自以下的式:
24.权利要求23所述的缀合物，其中r24和r25各自独立地选自h和多羟基基团，条件是r24和r25不都为h。
25.权利要求23至24任一项所述的缀合物，其中所述多羟基基团为直链单糖，任选选自c6或c5糖、糖酸或氨基糖。
26.权利要求25所述的缀合物，其中：
27.权利要求23所述的缀合物，其中r24和r25中的一个为直链单糖且另一个为环状单糖。
28.权利要求23所述的缀合物，其中r24和r25独立地选自环状单糖、二糖和多糖。
29.权利要求23所述的缀合物，其中r24和r25独立地选自直链单糖和取代的直链单糖，其中所述取代的直链单糖取代有单糖、二糖或多糖。
30.权利要求23所述的缀合物，其中r24和r25独立地选自直链单糖和取代的单糖，其中所述取代的直链单糖取代有一个或多个选自以下的取代基：烷基、o-烷基、芳基、o-芳基、羧基、酯、或酰胺，且任选进一步取代有单糖、二糖或多糖。
31.权利要求23所述的缀合物，其中r24和r25中的一个为-c(o)-多羟基基团或取代的-c(o)-多羟基基团，且r24和r25中的另一个为h，-c(o)-多羟基基团，取代的-c(o)-多羟基基团，多羟基基团或取代的多羟基基团；其中所述取代的-c(o)-多羟基基团和多羟基基团取代有单糖、二糖、多糖、烷基、-o-烷基、芳基、羧基、酯、或酰胺。
32.权利要求23所述的缀合物，其中r24和r25独立地选自h、取代的-c1-c8烷基、取代的-c1-c4烷基或取代的-c1-c3烷基；条件是r24和r25不都为h；其中取代的-c1-c8烷基、-c1-c4烷基和-c1-c3烷基取代有羟基和/或羧基；条件是r24和r25不都为h。
33.权利要求23所述的缀合物，其中r24和r25中的一个选自h、取代的-c(o)-c1-c8烷基、取代的-c(o)-c1-c4烷基和取代的-c(o)-c1-c3烷基且r24和r25中的另一个选自取代的-c(o)-c1-c8烷基、取代的-c(o)-c1-c4烷基、取代的-c(o)-c1-c3烷基、取代的-c1-c8烷基、取代的-c1-c4烷基和取代的-c1-c3烷基，其中取代的-c(o)-c1-c8烷基、取代的-c(o)-c1-c4烷基、取代的-c(o)-c1-c3烷基、取代的-c1-c8烷基、-c1-c4烷基和-c1-c3烷基取代有羟基和/或羧基；条件是r24和r25不都为h。
34.权利要求24至31任一项所述的缀合物，其中各个单糖独立地选自:
35.权利要求23至31任一项所述的缀合物，其中r20选自卤素、醛、羧基、氨基、炔基、叠氮基、羟基、羰基、氨基甲酸酯、巯基、脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲、磺酰胺、酰基磺酰胺、烷基磺酸酯、三唑、氮杂二苯并环辛炔、肼、羰基烷基杂芳基、或其保护的形式。
36.权利要求23所述的缀合物，其中r20选自卤素、醛、羧基、氨基、炔基、叠氮基、羟基、羰基、氨基甲酸酯、巯基、脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲、磺酰胺、酰基磺酰胺、烷基磺酸酯、三唑、氮杂二苯并环辛炔、肼、羰基烷基杂芳基、或其保护的形式。
37.权利要求3至22任一项所述的缀合物，其包含peg单元，所述peg单元具有选自下式：
38.权利要求3至22任一项所述的缀合物，其包含peg单元，所述peg单元具有选自以下的式：
39.权利要求3至22任一项所述的缀合物，其包含peg单元，所述peg单元具有选自以下的式：
40.权利要求37至39任一项所述的缀合物，其中r40选自卤素、醛、羧基、氨基、炔基、叠氮基、羟基、羰基、氨基甲酸酯、巯基、脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲、磺酰胺、酰基磺酰胺、烷基磺酸酯、三唑、氮杂二苯并环辛炔、肼、羰基烷基杂芳基、或其保护的形式。
41.权利要求37至40任一项所述的缀合物，其中r20或r40具有以下结构之一:
42.权利要求41所述的缀合物，其中r20或r40具有以下结构之一:
43.权利要求37至42任一项所述的缀合物，其中r43-(nr44r45)n41，当nr43存在时，具有以下结构之一:
44.权利要求43所述的缀合物，其中r43-(nr44r45)n41，当nr43存在时，具有以下结构之一:
45.权利要求37至44任一项所述的缀合物，其中-nr44r45具有以下结构之一:
46.权利要求3至22任一项所述的缀合物，其包含peg单元，所述peg单元具有选自以下的式：
47.权利要求3至22任一项所述的缀合物，其包含peg单元，具有选自以下的式：
48.权利要求47所述的缀合物，其中所述peg单元具有选自以下的式:
49.权利要求47或48所述的缀合物，其中所述peg单元具有选自以下的式:
50.权利要求47所述的缀合物，其中y为r76。
51.权利要求47所述的缀合物，其中y为
52.权利要求47所述的缀合物，其中各个ra和rb独立地为h。
53.权利要求47所述的缀合物，其中ra和rb与它们连接的碳一起形成氧代基。
54.权利要求47至53任一项所述的缀合物，其中q为10-20。
55.权利要求47至54任一项所述的缀合物，其中q为12。
56.权利要求3至22任一项所述的缀合物，包含具有下式的羧基单元:
57.权利要求3至56任一项所述的缀合物，其包含至少一个糖单元。
58.权利要求3至57任一项所述的缀合物，其包含至少一个peg单元。
59.权利要求3至58任一项所述的缀合物，其包含至少一个羧基单元。
60.权利要求3至56任一项所述的缀合物，其包含至少两个极性单元，各极性单元选自糖单元、peg单元和羧基单元。
61.权利要求3至56任一项所述的缀合物，其包含至少一个糖单元和peg单元或羧基单元。
62.权利要求3至56任一项所述的缀合物，其包含至少一个羧基单元和peg单元。
63.权利要求3至56任一项所述的缀合物，其中所述氨基酸单元(aa)存在(s＝1)。
64.权利要求63所述的缀合物，其中所述氨基酸单元包含至少一个极性单元。
65.权利要求3至64任一项所述的缀合物，其中l2或aa-l2具有以下结构之一，或其立体异构体:
66.权利要求3至63任一项所述的缀合物，其中所述接头包括～aa-l2～，其具有选自以下的式：
67.权利要求3至63任一项所述的缀合物，其中所述接头包括～aa-l2～，其具有选自以下的式：
68.权利要求3至63任一项所述的缀合物，其中所述氨基酸单元包含至少两个极性单元。
69.权利要求68所述的缀合物，其中所述接头包括～aa-l2～，其具有选自以下的式:
70.权利要求68所述的缀合物，其中所述接头包括～aa-l2～，其具有选自以下的式：
71.权利要求3至70任一项所述的缀合物，其中接头亚单元l2为可裂解接头单元。
72.权利要求71所述的缀合物，其中接头亚单元l2包括可通过细胞内蛋白酶裂解的肽。
73.权利要求72所述的缀合物，其中所述可裂解肽包括缬氨酸-瓜氨酸肽、缬氨酸-丙氨酸肽、缬氨酸-赖氨酸肽、苯丙氨酸-赖氨酸肽或甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸肽。
74.权利要求3至73任一项所述的缀合物，其中接头亚单元l2包含至少一个极性单元。
75.权利要求3至74任一项所述的缀合物，其中所述极性单元为糖单元(su)。
76.权利要求75所述的缀合物，其中所述可裂解肽包括su-缬氨酸-瓜氨酸肽、su-缬氨酸-赖氨酸肽、su-缬氨酸-丙氨酸肽、su-苯丙氨酸-赖氨酸肽或su-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸肽。
77.权利要求74所述的缀合物，其中所述极性单元为羧基单元(cu)。
78.权利要求77...
【专利技术属性】
技术研发人员：尚晓，刘海东，J·加夫利优克，赵柏腾，韩泰熙，陈祝，
申请(专利权)人：金麦安博股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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