（Ｒ）－Ｎ－溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种可用作外周μ阿片样物质受体拮抗剂的（Ｒ）－Ｎ－甲基纳曲酮的新形式及其组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(R)-N-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途
技术介绍
阿片样物质被广泛用于患有晚期癌症和其它晚期疾病的患者中以减轻痛苦。阿片样物质是麻醉药，其活化位于中枢神经系统中的阿片样物质受体以减轻疼痛。然而，阿片样 物质还与中枢神经系统以外的受体作用，这导致包括便秘、恶心、呕吐、尿潴留以及严重瘙 痒的副作用。最显著的是在胃肠(GI)道中的作用，其中阿片样物质抑制胃排空和肠推进运 动的活动性，从而降低肠道运输速度，形成便秘。由于阿片样物质所导致的副作用，其对疼痛 的有效性常常受到限制，这些副作用可导致虚弱并常导致患者停止使用阿片样物质止痛剂。研究表明，除了止痛剂阿片样物质引起副作用以外，内源性阿片样物质化合物 和受体也可影响胃肠(GI)道的活动性，并且可参与动物和人中肠道动力和流体经粘膜 运输的正常调节(Koch，T. R 等，DigestiveDiseases and Sciences 1991，36，712-728 ； Schuller, A. G. P.等，Society ofNeuroscience Abstracts 1998,24,524, Reisine, Τ., and Pasternak,G. ,Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics NinthEdition 1996,521-555 以及 Bagnol，D.等，Regul. Pept. 1993，47，259-273)。因此， 内源性化合物和/或受体活性的异常生理水平可导致肠功能障碍。例如，进行过手术(尤其是腹部手术)的患者常患有特定的肠功能障碍，称为术后 (或手术后)肠梗阻，这可能是由于天然阿片样物质水平的波动引起的。同样，近期生产过 的女性常患有产后肠梗阻，这被是认为由作为生产应激结果的类似的天然阿片样物质波动 引起的。与术后或产后肠梗阻相关的胃肠功能障碍通常可持续3-5天，其中一些严重的病 例可持续1周以上。现在，手术后给患者施用阿片样物质止痛剂几乎是普遍选择的，这可加 剧肠功能障碍，从而延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间并增加医疗护理成本。已经研究了阿片样物质受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬，其作为拮抗阿片 样物质的不想要的外周作用的方法。然而，这些药剂不仅作用于外周阿片样物质受体，而且 还作用于中枢神经系统位点，使得它们有时逆转了阿片样物质的有益止痛作用，或者引起 阿片样物质戒断症状。用于控制阿片样物质引起的副作用的优选方法包括施用不易穿过血 脑屏障的外周阿片样物质受体拮抗剂化合物。例如，已公开了外周μ阿片样物质受体拮 抗剂化合物甲基纳曲酮和相关化合物用于抑制患者中阿片样物质引起的副作用(例如便 秘、瘙瘁、恶心和/或呕吐)。参见例如美国专利Nos. 5，972，954,5, 102，887,4, 861，781和 4，719，215 ；以及 Yuan, C.-S.等.Drug andAlcohol Dependence 1998，52，161。同样，已 描述了外周选择性哌啶-N-烷基羧酸酯和3，4- 二甲基-4-芳基-哌啶阿片样物质受体拮 抗剂可用于治疗阿片样物质引起的副作用便秘、恶心或呕吐以及肠易激综合征和特发性便 秘。参见例如美国专利 Nos. 5，250，542,5, 434，171,5, 159，081 以及 5，270，328。期望以适于给需要治疗任意上述病症的患者施用的形式提供外周μ阿片样物质 受体拮抗剂化合物将是理想的。
技术实现思路
本专利技术提供了化合物1 ( 一种外周μ阿片样物质受体拮抗剂)的固体形式<formula>formula see original document page 15</formula>其中相对于氮而言，所述化合物是(R)-构型。本专利技术还提供了含有这些固体形 式的药物组合物和制剂。化合物1及其本专利技术的固体形式可用于治疗、预防、改善、延迟或 减轻与阿片样物质施用相关的副作用的严重程度和/或发生率，所述副作用例如胃肠道功 能障碍(例如肠动力抑制、便秘、GI括约肌收缩、恶心、呕吐、胆囊痉挛、阿片样物质肠功能 障碍、绞痛)、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、瞳孔收缩、心血管作用、胸壁强直和咳嗽抑 制、应激反应抑制以及与施用麻醉止痛剂有关的免疫抑制等，或者它们的组合。下文中阐述 本文中所描述的化合物1及其本专利技术的固体形式的其它用途。附图说明图IA示出了 A形式的X射线粉末衍射图。图IB示出了由150 士 Γ K温度下收集的单晶数据计算得到的A形式的X射线粉 末衍射图。图2示出了 A形式的DSC和TG重叠图。图3示出了无定形化合物1的X射线粉末衍射图。图4示出了 B形式的X射线粉末衍射图。图5示出了 B形式的DSC和TG重叠图。图6示出了 D形式的X射线粉末衍射图。图7示出了 D形式的DSC和TG重叠图。图8示出了 C形式的X射线粉末衍射图，是以在150士 1度K的温度下收集的单晶 数据计算的。图9示出了 A形式+C形式的混合物的X射线粉末衍射图(择优取向)。本专利技术某些实施方案的详细描述本专利技术某些方面的一般性描述国际专利申请公开W02006/127899描述了化合物1，即(R) _Ν_溴化甲基纳曲酮，其具有以下结构<formula>formula see original document page 15</formula>其中相对于氮而言，所述化合物是(R)-构型。在本专利技术的某些实施方案中，相 对于氮而言，至少约99. 6%、99. 7%、99. 8%、99. 85 %、99. 9 %或99. 95%的化合物1是 (R)-构型。测定样品中存在的(R)-N-溴化甲基纳曲酮的量相对于同一样品中存在的 (S)-N-溴化甲基纳曲酮的量的方法详细描述于W02006/127899中，其在此通过引用全文并 入本文。在又一些实施方案中，化合物1包含0.15%或更少的(S)-N-溴化甲基纳曲酮。在 又一些实施方案中，化合物1包含0. 10%或0.05%或更少的(S)-N-溴化甲基纳曲酮。化合物1 (也称为“(R) -MNTX”)在治疗模型中表现出外周μ阿片样物质受体拮抗 剂活性。因此，化合物1可用于拮抗阿片样物质活性的不想要的副作用，包括与阿片样物质 止痛剂治疗有关的那些(例如胃肠道作用(例如胃排空延迟，GI道动力改变等)。在本专利技术 的某些实施方案中，化合物1可用于治疗、预防、改善、延迟或减轻与阿片样物质施用相关 的副作用的严重程度和/或发生率，所述副作用例如胃肠道功能障碍(例如肠动力抑制、便 秘、GI括约肌收缩、恶心、呕吐、胆囊痉挛、阿片样物质肠功能障碍、绞痛)、烦躁不安、瘙瘁、 尿潴留、呼吸抑制、瞳孔收缩、心血管作用、胸壁强直和咳嗽抑制、应激反应抑制以及与施用 麻醉止痛剂有关的免疫抑制等，或者它们的组合。下文中阐述化合物1及其本专利技术所描述 的固体形式的其它用途。化合物1的固体形式 已经发现化合物1可以多种固体形式存在。这些形式包括纯晶体形式，称为多晶 型物。这些固体形式还包括溶剂化物、水合物和无定形物。化合物1的所有这些固体形式 均涵盖在本专利技术中。在某些实施方案中，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物１的Ｂ形式：　　＊＊＊　１，　　其中所述化合物相对于氮而言是（Ｒ）－构型，并且所述化合物基本上不含化合物１的Ａ形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-29 60/921,111化合物1的B形式其中所述化合物相对于氮而言是(R)-构型，并且所述化合物基本上不含化合物1的A形式。F2008800176247C00011.tif2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自 2 θ 为约 7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11 以及 25. 12 度的一个或多个峰。3.权利要求2的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自 2 θ为约7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11以及25. 12度的两个或更多个峰。4.权利要求3的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自 2 θ为约7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11以及25. 12度的三个或更多个峰。5.权利要求4的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中基本上具 有选自 2 θ 为约 7. 9,8. 18,10. 64,11. 57,12. 68,13. 44,13. 89,14. 38,15. 42,16. 01,16. 39、 17. 18,19. 89,20. 79,21. 44,21. 9,23. 35,24. 49,24. 87,25. 53 以及 29. 17 度的所有峰。6.权利要求5的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中基本上具有 选自以下的所有峰 <table>table see original document page 2</column></row><table><table>table see original document page 3</column></row><table><table>table see original document page 4</column></row><table>7.权利要求6的化合物，其特征在于所述化合物具有与图4所示基本上相似的X射线 粉末衍射图。8.化合物1的D形式<formula>formula see original document page 4</formula>其中所述化合物相对于氮而言是(R)-构型。9.权利要求8的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自 2 θ为约7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的一个或多个峰。10.权利要求9的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自 2 θ为约7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的两个或更多个峰。11.权利要求10的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中具有选自 2 θ为约7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的三个或更多个峰。12.权利要求11的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中基本上 具有选自 2 θ 为约 7. 66,8. 42,12. 85,13. 48,16. 11,17. 53,18. 67,19. 61,21. 06,21. 79、 22. 07,23. 25,24. 53 以及 26. 23 度的所有峰。13.权利要求12的化合物，其特征在于所述化合物在其X射线粉末衍射图中基本上具 有选自以下的所有峰<table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>14.权利要求13的化合物，其特征在于所述化合物具有与图6所示基本上相似的X射 线粉末衍射图。15.化合物1的C形式<formula>formula see original document page 7</formula>其中所述化合物相对于氮而言是(R)-构型。16.权利要求15的化合物，其特征在于所述化合物在其由150士Γ K温度下收集的单 晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中具有选自2 θ为约10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、16. 25、 18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的一个或多个峰。17.权利要求16的化合物，其特征在于所述化合物在其由150士Γ K温度下收集的单 晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中具有选自2 θ为约10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、16. 25、 18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的两个或更多个 峰。18.权利要求17的化合物，其特征在于所述化合物在其由150士Γ K温度下收集的单 晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中具有选自2Θ为约10.8、`12.8、14.8、15.9、16.25、 18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的三个或更多个峰。19.权利要求18的化合物，其特征在于所述化合物在其由150士Γ K温度下收集的单 晶数据计算得到的X射线粉末衍射图中基本上具有选自2 θ为约`10.8、12.8、14.8、15.9、 16. 25,18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 7...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦列里娅N斯莫伦斯卡亚，卡杜姆A阿利，朱利奥佩雷斯，赛义德M沙阿，托马斯A博伊德，
申请(专利权)人：普罗热尼奇制药公司，惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]