脂肪酸酰胺水解酶的杂芳基取代的脲调节剂制造技术

本发明专利技术描述了某些杂芳基－取代的哌啶基和哌嗪基脲化合物，所述化合物可用作ＦＡＡＨ抑制剂。这种化合物可以在用于治疗由脂肪酸酰胺水解酶（ＦＡＡＨ）活性介导的疾病状态、障碍和病症的药物组合物和方法中使用，所述疾病状态、障碍和病症例如为焦虑、疼痛、炎症、睡眠障碍、进食障碍、胰岛素耐受、糖尿病、骨质疏松和移动障碍（如多发性硬化症）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些杂芳基-取代的哌啶脲(piperidinyl urea)化合物和哌 。秦脲(piperazinyl urea)化合物、含有它们的药物组合物以及使用它们治疗 由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
技术介绍
大麻属植物的医用益处为人所知已经有几个世纪了。大麻的主要生 物活性组分是A、四氲-大麻盼(THC)。 THC的发现最终导致鉴定出两种 对其药理学作用负责的内源性大麻素受体，称为CB!和CB2(Goya, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529)。这些发现不仅确立了 THC的作用位 点，还启发人们对这些受体的内源性激动剂或内源性大麻素进行了 探询。所鉴定的第 一种内源性大麻素是脂肪酸酰胺花生四烯酸乙醇胺 (anandamide, AEA) 。 AEA自身引起许多外源性大麻素的药理学效果 (Piomelli, Nat Rev. Neurosci. 2003， 4(11), 873)。AEA的分解代谢主要归因于整合的膜结合蛋白脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH),其将AEA水解成花生四烯酸。FAAH于1996年被Cravatt及 其合作者所表征(Cravatt, Nature 1996, 384, 83)。随后确定FAAH还对大 量重要的脂质信号脂肪酸酰胺的分解代谢负责这些脂肪酸酰胺包括另 一种主要的内源性大麻素，厶花生四烯酰丙三醇p-AG) (Science l2, 258, 1946-1949);睡眠诱导物质，油酰胺(OEA) (Science 1995, 268, 1506); 食名夂抑制剂，N國油酰乙醇胺(Rodriguez de Fonesca, Nature 2001, 414, 209);以及消炎药，棕榈酰乙醇酰胺(PEA)(Lambert， Curr. Med. Chem. 2002, 9(6), 663)。FAAH的小分子抑制剂应该可以提高这些内源性信号脂质的浓度， 从而产生其相关的有益药理学效果。已经有一些关于各种FAAH抑制剂 在预临床模型中的效果的报道。特别是，据报道两种氨基甲酸酯基FAAH抑制剂在动物模型中具有 止痛效果。据报道，在大鼠中，结构如下所示的BMS-1 (参见WO 02/087569)在神经性疼痛的Chung脊神经结扎沖莫型中和灵敏热伤害感受的Hargraves试验中具有止痛效果。据报道，URB-597在大鼠焦虑的 零加迷宫模型(zero plus maze model)中有效，并且在大鼠的热板和福尔 马林试验中具有止痛效果(Kathuria, Nat. Med. 2003, 9(1), 76)。磺酰氟化 物AM374也显示在慢性复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎(CREAE)小 鼠( 一种多发性硬化症的动物^t型)中显著减轻了痉挛(Baker， FASEB J. 2001， 15(2), 300)。<formula>formula see original document page 44</formula>此外，据报道，鹏唑吡啶酮OL-135是FAAH的有效抑制剂，并且 在大鼠的热伤害感受的热板和尾部浸水试验中都具有止痛活性(WO 04/033652)。<formula>formula see original document page 44</formula>对某些外源性大麻素效果的研究结果说明，FAAH抑制剂可用于治 疗各种病症、疾病、障碍或症状。这些包括疼痛、恶心/呕吐、厌食、痉 挛、移动障碍、癫痫和青光眼。迄今为止，已经证实的大麻素的治疗用 途包括减轻癌症患者因化疗剂诱发的恶心和呕吐，以及增进因衰竭综合 征而经历厌食的HIV/AID患者的食^1。对于这些适应症，在一些国家中 两种产品是市售的，即屈大麻酚(Marinol⑧)和大麻隆。除了已批准的适应症之外，大麻素的使用受到很多关注的治疗领域 是止痛，即治疗疼痛。五个小型随^L控制实-验显示，THC在产生剂量相 关的止痛效果时优于安慰剂(Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178,107-115)。据报道，Atlantic Pharmaceuticals公司正在开发一种合成的大 麻素CT-3 ( —种四氬大麻酚的羧酸代谢物的l，l-二曱基庚基衍生物)作 为口服的活性止痛和消炎药。据报道，CT-3在慢性神经痛方面的先导性 二期实-睑已经于2002年5月在德国启动。小型控制实验证明，多个患有活动能力-相关的疾病(例如多发性硬 化症)的个体已经从大麻中得到了在与疾病相关的疼痛和痉挛状态两个 方面的好处(Croxford等人，J. Neuroimmunol， 2008, 193, 120-9; Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253)。类似地，据报道，在吸食大麻烟之后，多个 脊髓损伤(例如截瘫)患者已经减轻了其疼痛痉挛。报道显示，大麻素 看来在多发性硬化症的CREAE模型中控制痉挛状态和震颤，这证实了 这些效果是由CB!和CB2受体介导的(Baker, Nature 2000, 404, 84-87)。 已经用四氬大麻酚/大麻酚(THC/CBD)的窄比率混合物在多发性硬化症 患者和脊髓损伤患者中进行了三期临床试验。进行小规模控制实验以调查大麻素的其他潜在商业用途已有报道。 据报道，在志愿者中的试验已经证实，口服、注射和吸食大麻素能够与剂量相关地减轻眼内压(IOP)，因此可以减轻青光眼症状。眼科医师已经 为其他药物不足以控制眼内压的青光眼患者开出大麻处方(Robson,2001,同上)。与用直接作用的CBi激动剂治疗相比，使用小分子抑制剂来抑制 FAAH是有优势的。外源性CB^敫动剂的施用可以产生一系列响应，包 括减轻伤害感受、强直性昏厥、体温过低和增强进食行为。具体地讲， 这四项一皮称为大麻素四连法(cannabinoidtetrad)。用FAAH-A小鼠进 行的实验显示在伤害感受实验中具有减轻的反应，但是未显示强直性昏 厥、体温过低或增强进食行为(Cravatt, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001， 98(16), 9371)。禁食导致大鼠边缘前脑中的AEA水平升高，但是在其他 脑部区域未升高，这提供了 AEA生物合成刺激可以在解剖学上区域化 到目标CNS通道的证据(Kirkham, Br. J. Pharmacol. 2002, 136, 550)。 AEA 升高在大脑内局部发生而不是系统性发生的发现暗示，用小分子抑制 FAAH能够增强AEA和其他脂肪酸酰胺在下述组织区域中的作用在该 组织区域中，在特定病理学条件下发生这些信号分子的合成和释放 (Piomelli, 2003,同上)。除了 FAAH抑制剂对AEA和其他内源性大麻素的效果之外，其他脂质介质的FAAH分解代谢的抑制剂可以用于处理一些其他治疗征兆。 例如，PEA已显示在炎症(Holt等人，Br. J. Pharmacol. 2005, 146, 467-476)、免疫抑制、止痛和神经保护(Ueda, J. Biol. Ch本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ａｒ↑［１］是苯并［ｄ］异噁唑－３－基、６－氟苯并［ｄ］异噁唑－３－基、３－苯基－［１，２，４］噻二唑－５－基、１Ｈ－四唑－ ５－基、苯并［１，２，５］噻二唑－４－基、苯并［１，２，５］噁二唑－４－基、噻吩－２－基、噻吩－３－基、６－氯－哒嗪－３－基、吡嗪－２－基、异噁唑－３－基、１Ｈ－苯并三唑－５－基、［１，５］萘啶－２－基、喹啉－２－基、苯并噻唑－６－基、喹啉－５－基、１Ｈ－吡唑－３－基、５－甲基吡嗪－２－基、３－氯吡嗪－２－基、哒嗪－３－基、６－甲氧基哒嗪－３－基、５－甲基异噁唑－３－基、１，５－二甲基－１Ｈ－吡唑－３－基、４－溴－１－甲基－１Ｈ－吡唑－３－基、２－乙基－２Ｈ－吡唑－３－基、５－甲基－１Ｈ－吡唑－３－基或５－苯基－１Ｈ－吡唑－３－基；　Ｚ是－Ｎ－或＞ＣＨ；并且　Ａｒ↑［２］是：　（ｉ）未被Ｒ↑［ａ］部分取代或被一个或两个Ｒ↑［ａ］部分取代的苯基；　其中每个Ｒ↑［ａ］部分独立地是－Ｃ↓［１－ ４］烷基、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↑［ｄ］、－ＯＣ↓［１－４］烷基、卤素、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、－ＳＣＦ↓［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｃ↓［１－４］烷基、－ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、－ＯＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［０－１］ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯＣ↓［１－４］烷基、－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｒ↑［ｃ］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、－ＮＲ↑［ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｃ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、－ＮＯ↓［２］或－（ＣＨ↓［２］）↓［０－１］ＣＮ；　或者两个相邻的Ｒ↑［ａ］部分合在一起形成－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－２］Ｏ－或－ＯＣＦ↓［２］Ｏ－；　其中Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地是－Ｈ或－Ｃ↓［１－ ４］烷基；并且　Ｒ↑［ｄ］是Ｈ、Ｃ↓［３－６］环烷基或－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［ｅ］Ｒ↑［ｆ］；　其中Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］各自独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；　（ｉｉ）在３－位置或４－位置处被－Ｌ－Ａｒ↑［３］取代、未被Ｒ↑ ［ａ］取代或被Ｒ↑［ａ］取代的苯基，其中：　Ｌ是选自由以下连接基组成的组的连接基：－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］－、－ＣＨ＝Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-25 60/931,9201.一种式(I)化合物或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物其中Ar1是苯并[d]异噁唑-3-基、6-氟苯并[d]异噁唑-3-基、3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、苯并[1，2，5]噁二唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、6-氯-哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、异噁唑-3-基、1H-苯并三唑-5-基、[1，5]萘啶-2-基、喹啉-2-基、苯并噻唑-6-基、喹啉-5-基、1H-吡唑-3-基、5-甲基吡嗪-2-基、3-氯吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基或5-苯基-1H-吡唑-3-基；Z是-N-或＞CH；并且Ar2是(i)未被Ra部分取代或被一个或两个Ra部分取代的苯基；其中每个Ra部分独立地是-C1-4烷基、-C≡C-Rd、-OC1-4烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-SCF3、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2CF3、-OSO2C1-4烷基、-(CH2)0-1CO2C1-4烷基、-CO2H、-COC1-4烷基、-N(Rb)Rc、-SO2NRbRc、-NRbSO2Rc、-C(O)NRbRc、-NO2或-(CH2)0-1CN；或者两个相邻的Ra部分合在一起形成-O(CH2)1-2O-或-OCF2O-；其中Rb和Rc各自独立地是-H或-C1-4烷基；并且Rd是H、C3-6环烷基或-CH2NReRf；其中Re和Rf各自独立地是H或C1-4烷基；(ii)在3-位置或4-位置处被-L-Ar3取代、未被Ra取代或被Ra取代的苯基，其中L是选自由以下连接基组成的组的连接基-(CH2)1-3-、-CH＝CH-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、＞NC1-4烷基、-S-、-C≡C-、-C(＝O)-和共价键；并且Ar3是(a)苯基；(b)萘基；或(c)单环杂芳基或双环杂芳基；或(iii)9元或10元稠合双环杂芳基；其中当Ar1为6-氯-哒嗪-3-基、异噁唑-3-基或1H-吡唑-3-基时，则Ar2不是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基或2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。2. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中A卜是苯并[d]异鹏唑-3-基、6-氟苯并[d]异嗯唑-3-基、苯并[l,2,5]噻二唑-4-基、苯并[1,2,5]鹏二唑-4-基、6-氯-哒漆-3-基、吡。秦-2-基、异嗯唑-3-基、1H-苯并三唑-5-基、苯并噻唑-6-基或1H-吡唑-3-基。3. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中A—是苯并[d]异嗯唑-3-基。4. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中八—是吡。秦-2-基。5. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中A—是异囌唑-3-基。6. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中A—是哒。秦-3-基。7. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中Z是-N-。8. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中Z是〉CH。9. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中A一是苯基，所述苯基被一个或两个Ra部分取代。10. 根据权利要求9所述的化合物或可药用盐，其中每个Ra部分独立地选自由以下基团组成的组氯、氰基、异丁基、甲硫基、曱磺酰基、三氟曱基、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟、曱基、曱氧基、叔丁基、溴、曱氧羰基、氰曱基、曱氧羰基曱基、三氟甲烷磺酰基、三氟甲硫基和丁基；或者两个相邻的Ra部分合在一起形成-OCH20-或-OCF20-。11. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中A一是在3-位置或4-位置处被-L-AP取代、未被Ra部分取代或^^皮一个或两个Ra部分取代的苯基。12. 根据权利要求11所述的化合物或可药用盐，其中L是 -CH2CH2-、 -O-、 -OCH2-或匿C三C-。13. 根据权利要求11所述的化合物或可药用盐，其中A^是苯基。14. 根据权利要求13所述的化合物或可药用盐，其中每个Ra部分 独立地选自由以下基团组成的组氯、氰基、异丁基、甲硫基、甲磺酰 基、三氟曱基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟、曱基、曱氧基、叔 丁基、溴、曱氧羰基、氰曱基、曱氧羰基曱基、三氟甲烷磺酰基、三氟 甲硫基和丁基；或者两个相邻的Ra部分合在一起形成-0CH20-或 -OCF20-。15. 根据权利要求11所述的化合物或可药用盐，其中A—是萘基。16. 根据权利要求11所述的化合物或可药用盐，其中A一是单环杂 芳基或双环杂芳基。17. 根据权利要求16所述的化合物或可药用盐，其中A一是噻吩基、 嘧啶基、吡咬基、吡嗪基或喹啉基。18. 根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中A一是9元或 IO元稠合双环杂芳基。19. 根据权利要求18所述的化合物或可药用盐，其中A一是苯并咪 唑基、吲唑基、苯并噻吩基、喹啉基、吲咮基或苯并呋喃基。20. —种式(Ia)化合物或所述化合物的可药用盐、可药用前药或药学 活性代谢物Ar1是苯并[d]异螺唑-3-基、6-氟苯并[d]异職唑-3-基、3-苯基-[1,2,4] p塞二唑-5-基、1H-四唑-5-基、苯并[l,2,5]噻二唑-4-基、苯并[1,2,5]嗯二 哇-4-基、p塞吩-2-基、噻吩-3-基、6-氯-哒溱-3-基、吡。秦-2-基、异螺唑-3-基、1H-苯并三唑-5-基、[1,5]萘啶-2-基、喹啉-2-基、苯并噻唑-6-基、喹 啉-5-基或1H-吡唑-3-基；Z是-N-或〉CH;并且#巾Ar2是:(i) 被一个或两个Ra部分取代的苯基或3-苯氧基苯基；其中每个Ra部分独立地是-Cm烷基、-OCm烷基、卣素、-CF3 、 -OCF3 、 -OCH2CF3、 -SCF3、 -S(0)。-2d—4烷基、-OS02d-4烷基、-CC^Cw烷基、 -C〇2H、陽COC!-4烷基、-N(Rb)Rc、 -S02NRbRc、 -NRbS02Re、 -C(0)NRbRc、 -N02或-CN;其中Rb和Re各自独立地是-H或-d-4烷基；或者(ii) 苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯 -5-基或萘基；其中当Ar1是6-氯-哒嗪-3-基、异嗯唑-3-基或1H-吡唑-3-基时，则 Ar2不是苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基或2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯 -5-基。21. 根据权利要求20所述的化合物或可药用盐，其中A—是苯并[d] 异螺唑-3-基、6-氟苯并[d]异曙唑-3-基、苯并[l,2,5]噻二唑-4-基、苯并 [1,2,5]嗯二唑-4-基、6-氯-哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、异嗯唑-3-基、lH-苯并 三唑_5-基、苯并p塞唑-6-基或1H-吡唑-3-基。22. 根据权利要求20所述的化合物或可药用盐，其中A^是苯并[d] 异嗯唑-3-基。23. 根据权利要求20所述的化合物或可药用盐，其中人11是吡。秦-2-基。24. 根据权利要求20所述的化合物或可药用盐，其中A—是异嗯唑 -3-基。25. 根据权利要求20所述的化合物或可药用盐，其中八11是哒嗪-3-基。26. 根据权利要求20所述的化合物或可药用盐，其中A一是被一个 或两个Ra部分取代的3-苯氧基苯基，所述Ra部分独立地选自由以下部 分组成的组氟、氯、溴、-CF3、 -OCF^p-OCH2CF3。27. 根据权利要求20所述的化合物或可药用盐，其中A—是萘基。28. —种化合物或可药用盐，所述化合物或可药用盐选自由以下化 合物及其可药用盐组成的组4-(2,2-二氟-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基曱基)-哌嗪-l-羧酸苯并[d] 异嗯唑-3-基酰胺；4-(2,2-二氟-笨并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基曱基)-哌嗪-l-羧酸(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-酰胺；4-(2,2-二氟-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基曱基)-哌嗪-l-羧酸(lH-四唑 -5-基)-酰胺；4-(2,2-二氟-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-哌嗪-l-羧酸苯并 [1，2,5]噻二唑-4-基酰胺；4-(2,2-二氟-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-哌嗪-l-羧酸苯并 [1,2,5]嗯二唑-4-基酰胺；4-(2,2-二氟-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-哌嗪-l-羧酸(3H-苯并 三哇-5-基)-酰胺；4-(2,2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-羧酸噻吩-2-基酰胺；4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-羧酸噻吩-3-基酰胺；4-萘-2-基甲基-哌啶-l-羧酸(6-氯-哒。秦-3-基)-酰胺；4-萘-2-基甲基-艰。定-l-羧酸吡。秦-2-基酰胺；4-萘-2-基甲基-哌啶-l-羧酸异嗯唑-3-基酰胺；4-萘-2-基曱基-哌啶-l-羧酸(3-苯基-[l,2，4]噻二唑-5-基)-酰胺；4-萘-2-基甲基-哌啶-l-羧酸(lH-四唑-5-基)-酰胺；4-萘-2-基曱基-哌啶-l-羧酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；4-萘-2-基曱基-哌啶-l-羧酸苯并[l,2，5]嗯二唑-4-基酰胺；4-萘-2-基甲基-哌啶-l-羧酸(lH-苯并三唑-5-基)-酰胺；4-萘-2-基甲基-哌啶-l-羧酸[l,5]萘啶-2-基酰胺；4-萘-2-基曱基-艰咬-1 -羧酸壹啉-2-基酰胺；4-萘-2-基曱基-哌啶-l-羧酸苯并噻唑-6-基酰胺；4-萘-2-基曱基-哌咬-1 -羧酸会啉-5-基酰胺；4-萘-2-基曱基-哌啶-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺；4-(4-氟-千基)-哌啶-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺；4-(4-氟-千基)-哌啶-l-羧酸(6-氯-哒。秦-3-基)-酰胺；4-(4-氟-千基)-哌啶-1 -羧酸异嗯唑-3-基酰胺；4-(3-三氟甲基-千基)-哌啶-l-羧酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺；4-(3-三氟曱基-千基)-哌啶-l-羧酸异瞎唑-3-基酰胺；4-(3-三氟曱基-千基)-哌啶-l-羧酸苯并[d]异蝶唑-3-基酰胺；4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸苯并问异嗯唑-3-基酰胺；4-[3-(3-三氟曱氧基-苯氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺；4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异囉唑-3-基酰胺；4-[3-(3-溴-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺； 4-[3-(4-溴-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异螺唑-3-基酰胺； 4-[3-(3,4-二氟-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺； 4-[3-(3,5-二氟-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺； 4-{3-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯氧基]-节基}-哌嗪-1-羧酸苯并[(1]异鹏 唑-3-基酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-爷基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异鹏唑-3-基酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌溱-l-羧酸苯并[l,2,5]噻二唑-4-基酰胺；4-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-哌溱-l-羧酸苯并[l,2，5]噻二唑-4-基酰胺；4-[3-(3,5-二氯-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[l,2,5]噻二唑-4-基酰胺；4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[l，2,5]噻二唑-4-基酰胺；4-(3-三氟曱氧基-节基)-哌。秦-l-羧酸苯并[l，2,5]噻二唑-4-基酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺；4-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺；4-[3-(3-三氟曱基-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺；4-(4-氟-3-苯氧基-千基)-哌溱-l-羧酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸异嗯唑-3-基酰胺；4-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸异嚼唑-3-基酰胺；4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸异鹏唑-3-基酰胺；4-(4-氟-3-苯氧基-千基)-哌溱-l-羧酸异嗯唑-3-基酰胺；4-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺；4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异U恶唑-3-基酰胺；4-(3-三氟曱氧基-苄基)-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异S唑-3-基酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸(lH-吡唑-3-基)-酰胺；4-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-哌口秦-l-羧酸(lH-吡唑-3-基)-酰胺；4-[3-(3-三氟曱基-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸(lH-吡唑-3-基)-酰胺；4-(4-氟-3-苯氧基-节基)-哌。秦-l-羧酸(lH-吡唑-3-基)-酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸(lH-四唑-5-基)-酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸吡嗪-2-基酰胺；4-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸吡。秦-2-基酰胺；4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸吡。秦-2-基酰胺；以及4-(3-三氟曱氧基-节基)-哌溱-l-羧酸吡。秦-2-基酰胺。29. —种化合物或可药用盐，所述化合物或可药用盐选自由以下4b合物及其可药用盐组成的组N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[(2,2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)曱基]哌啶-l-甲酰胺；4-(3-邻甲苯基乙炔基-千基)-哌。秦-l-羧酸苯并[d]异曙唑-3-基酰胺； N-l,2-苯并异d恶唑-3-基-4-(3-([2-(三氟甲基)-苯基]-乙炔基)苄基)-哌。秦-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嚼唑-3-基-4-(3-[(2-甲氧苯基)-乙炔基]-千基)-哌嗪-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异赚唑-3-基-4-(3-[(2-氟代苯基)乙炔基]-千基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异瞎唑-3-基-4-(3-[(2-溴代苯基)-乙炔基]千基p底嗪-l-甲酰胺；4-(3-乙炔基-千基)-哌。秦-l-羧酸苯并[d]异聰唑-3-基酰胺； N-l,2-苯并异螺唑-3-基-4-(3-[3-(二甲基氨基)丙-l-炔-l-基]节基)-哌 。秦-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异H恶唑-3-基-4-[3-(环己基乙炔基)千基]-哌溱-l-甲酰胺； N-1,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[3 -(环戊基乙炔基)千基]-哌嗪-1 -甲酰胺； N-l;苯并异赚唑-3-基-4-(3-[(2-氯苯基)-乙炔基]千基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-[(3-氯苯基)乙炔基]千基)-哌。秦-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-P-[(4-氯苯基)乙炔基]千基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(3-[(3,4-二氯苯基)乙炔基]-苄基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[3-(环丙基乙炔基)千基]-哌嗪-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异隨唑-3-基-4-[3-(噻吩-3-基乙炔基)千基]-哌。秦-l-甲酰胺；4-(3-[(2-氯苯基)乙炔基]千基)-N-吡嗪-2-基。/艮嗪-l-甲酰胺； 4-(3-[(2-氯苯基)乙炔基]千基卜N-哒嗪-3-基哌溱-l-甲酰胺； 4-(3-[(2-氯苯基)乙炔基]千基〉-N-(5-曱基p比嗪-2-基)哌嗪-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(3-[(2,4-二氯苯基)-乙炔基]节基)-哌嗪-l陽曱酰胺；N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-(3-([2-(三氟曱氧基)苯基]-乙炔基}苄基)-哌。秦_1_曱酰胺；^1,2-苯并异鹏唑-3-基-4-{3-[(3,5-二氯苯基)乙炔基]苄基}-哌嗪-1-甲酰胺；1^-1,2-苯并异嚼唑-3-基-4-{3-[(2,5-二氯苯基)乙炔基]苄基}-哌嗪-1-甲酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-[(2-氰基苯基)乙炔基]苄基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[3-(萘-l-基乙炔基)千基]哌嗪-l-曱酰胺； 2-[(3-{[4-(1，2-苯并异隨唑-3-基氨基甲酰基)哌嗪-l-基]甲基}苯基)乙 炔基]苯曱酸甲酯；N-l，2-苯并异嚼唑-3-基-4-(3-[(3-氰基苯基)乙炔基]苄基)哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[3-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基乙炔基)节 基]_哌嗪小曱酰胺；^1,2-苯并异赚唑-3-基-4-{3-[(2,3-二氯苯基)乙炔基]苄基}-哌嗪-1-曱酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-[(2-氰基-3-氟代苯基)乙炔基]-千基〉哌 。秦-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异瞎、唑-3-基4-(3-U2-(氰曱基)苯基]乙炔基)-苄基)哌嗪小甲酰胺；{2-[(3-{[4-(1,2-苯并异嗯哇-3-基氨基甲酰基)哌嗪-l-基]甲基}苯基) 乙炔基]苯基}乙酸甲酯；4-[3-(2-邻曱苯基-乙基)-千基]-哌。秦-l-羧酸苯并[d]异隨唑-3-基酰胺；4-[3-(嘧啶-2-基氧基)-节基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺；N-l,2-苯并异隨唑-3-基-4-[3-(吡啶-2-基氧基)节基]哌溱-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异隨唑-3-基-4-[3-(吡。秦-2-基氧基)千基]哌。泰-l-曱酰胺；4-[3-(2-氰基-千氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嚼、唑-3-基酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[3-(千氧基)千基]哌。秦-l-甲酰胺；4-(lH-苯并咪唑-6-基甲基)-N-l,2-苯并异囌唑-3-基哌。秦-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异聰唑-3-基-4-(lH-吲唑-6-基曱基)哌。秦-l-甲酰胺；N-l，2-苯并异Pi唑-3-基-4-[4-(曱磺酰基)千基]哌溱-l-曱酰胺；N-l，2-苯并异鹏唑-3-基-4-[4-(三氟曱氧基)千基]哌溱-l-甲酰胺；4-[3-(4-氯苯氧基)千基]-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌。秦-l-甲酰胺；N-l，2-苯并异嗯唑-3-基-4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)节基]-哌嗪-l-曱酰胺；1^-1,2-苯并异螺唑-3-基-4-[4-氟-3-(三氟曱氧基)节基]-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嵊唑-3-基-4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-哌嗪-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)节基]-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-^基-4-(3-[4-(三氟曱基)苯氧基]苄基卜哌嗪-l-曱酰胺；N-l ,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(3-苯氧基千基)哌秦-1-甲酰胺； N-l,2-苯并异驟唑-3-基-4-(3,4-二氯千基)哌。秦-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异噁唑-3-基-4-[4-(苄氧基)苄基]哌嗪-l-曱酰胺； N-l,2-苯并异螺唑-3-基-4-(l-苯并噻吩-2-基甲基)哌。秦-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异嚼唑-3-基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)千基]哌。秦-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异嚼唑-3-基-4-(4-溴-3-氟节基)哌。秦-l-甲酰胺； ]^-1,2-苯并异|11唑-3-基-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺；N-1,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(喹啉-3-基曱基)哌溱-1 -曱酰胺； N-l,2-苯并异螺唑-3-基-4-(lH-吲哚-5-基曱基)哌。秦-l-甲酰胺； N-1,2-苯并异囉唑-3-基-4-[3-(萘-2-基氧基)苄基]哌嗪-1 -甲酰胺； N-1,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(4-溴节基)哌溱-1 -甲酰胺； N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-(3,4-二溴苄基)哌嗪-l-曱酰胺； N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-[3-(2-氯苯氧基)千基]哌嗪-l-曱酰胺； 4-萘-2-基曱基-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺； 4-喹啉-2-基甲基-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异赚唑-3-基酰胺； 4-[3-(4-氰基-苯氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗨唑-3-基酰胺； 4-苯并呋喃-2-基曱基-哌溱-l-羧酸苯并[d]异嗎唑-3-基酰胺； N-l,2-苯并异噁唑-3-基-4-[3-(3-氯苯氧基)千基]哌嗪-l-甲酰胺； N-l，2-苯并异噁唑-3-基-4-(3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]苄基)哌嗪 -l-曱酰胺；N-l，2-苯并异嗯唑-3-基-4-[3-(3-氰基苯氧基)苄基]哌嗪-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异嵊唑-3-基-4-(3-(4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基)-苄基)哌嗪 -l-曱酰胺；N-l,2-苯并异蝶唑-3-基-4-(3-[(2,2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基) 氧基]千基}哌嗪-1 -甲酰胺；N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-(3-(4-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基)-节基)哌 溱-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-([3-(苯基乙炔基)苯基]曱基)哌嗪-l-曱酰胺；N-异嗨唑-3-基-4-(3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]千基)哌嗪-l-甲酰胺； 4-[4-(千氧基)千基]-N-异隨唑-3-基哌嗪-l-曱酰胺； 4-[3-(3-氯苯氧基)千基]-N-异嚼唑-3-基哌。秦-l-甲酰胺； N-异嚼唑-3-基-4-(3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]苄基)哌嗪-l-曱酰胺；4-(l-苯并呋喃-2-基曱基)-N-异嗨唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺； 4-[3-(3-氰基苯氧基)千基]-N-异鹏唑-3-基哌。秦-l-曱酰胺； 4-[3-(2-氯苯氧基)千基]-N-异職唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺； 4-(H(2,2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯；基)氧基]千基卜N-异隨唑 -3-基p底。秦-l-甲酰胺；4-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-N-异鹏唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺；4-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基曱基)-N-异隨唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺；N-异嗯唑-3-基-4-(萘-2-基甲基)哌溱-l-甲酰胺；4-[3-(4-溴苯氧基)千基]-N-^赚唑-3-基哌。秦-l-甲酰胺；4-喹啉-2-基曱基-哌溱-1 -羧酸异嗯唑-3-基酰胺；4-喹啉-3-基甲基-哌。秦-l-羧酸异嗯唑-3-基酰胺；4-(4-溴-苄基)-哌嗪-l-羧酸异囉唑-3-基酰胺；4-(lH-吲哚-6-基甲基)-哌。秦-l-羧酸异瞎唑-3-基酰胺；4-[3-(萘-2-基氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸异赚唑-3-基酰胺；4-(4-溴-3-氟-千基)-哌嗪-l-羧酸异囉唑-3-基酰胺；4-[3-(4-氰基-苯氧基)-节基]-哌嗪-l-羧酸异鹏唑-3-基酰胺；4-[3-(3,4-二氟苯氧基)千基]-N-异鹏唑-3-基哌溱-l-曱酰胺；4-(3,4-二溴节基)^-异嗯唑-3-基哌。秦-1 -甲酰胺；N-异赚唑-3-基-4-(3-(4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基)千基)-哌嗪小曱酰胺；4-{3-[4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基]千基)-N-异鹏唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺；4-[3-(3-溴苯氧基)千基]-N-异嗯唑-3-基哌。秦-l-甲酰胺； N-异囉唑-3-基-4-(3-(4-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基)苄基)-哌嗪-l-曱酰胺；N-异嗯唑-3-基-4-(3-[3-(三氟曱氧基)苯氧基]苄基)哌嗪-l-甲酰胺；4-(3,4-二氯千基)-N-异鹏唑-3-基哌。秦-l-曱酰胺；N-异噁唑-3-基-4-(3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基)哌嗪-l-甲酰胺；N-异瞎唑-3-基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)千基]哌嗪-l-甲酰胺；4-(3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]苄基卜N-异嗯唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺；4-[3-(4-氯苯氧基)苄基]-N-(5-甲基异赚唑-3-基)哌嗪-l-曱酰胺； 4-(p奎啉-3 -基曱基)-N-1H-四唑-5-基哌溱-1 -曱酰胺； 4-[3-(萘-2-基氧基)千基]->^-1 H-四唑-5-基哌。秦-1 -曱酰胺； 4-(3,4-二溴千基)-N-1H-四唾-5-基嗛。秦-1 -甲酰胺； 4-(4-溴-3-氟千基)-N-lH-四唑-5-基哌。秦-l-曱酰胺； 4-[3-(3,4-二氟苯氧基)节基]-N-lH-四唑-5-基哌。秦-l-甲酰胺；4-(H^氰基-^(三氟曱基)苯氧基]苄基)-N-m-四唑巧-基哌嗪-i-甲酰胺；N-lH-四唑-5-基-4-P-[4-(三氟甲基)苯氧基]千基)哌嗪-l-曱酰胺； N-lH-四唑-5-基-4-(3-(4-[(三氟曱基)硫基]苯氧基)苄基)-哌嗪-l-曱酰胺；N-lH-四唑；基-4-p-p-(三氟曱氧基)苯氧基]千基}哌嗪-1-曱酰胺；4-[3-(3,4-二氯苯氧基)千基]-N-lH-四唑-5-基哌嗪-l-甲酰胺；4-(查啉-2-基甲基)-N-lH-四唑-5-基哌。秦-l-曱酰胺；4-(萘-2-基曱基)-N-1 H-四唑-5-基哌。秦-1 -曱酰胺；4-(4-溴-千基)-哌。秦-l-羧酸(2H-四唑-5-基)-酰胺；4-(lH-吲哚-6-基曱基)-哌。秦-l-羧酸(2H-四唑-5-基)-酰胺；4-(3-千氧基-千基)-哌。秦-l-羧酸(2H-四唑-5-基)-酰胺；4-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-l-羧酸(2H-四唑-5-基)-酰胺；4-(3-苯氧基-千基)-哌溱-l-羧酸(2H-四唑-5-基)-酰胺； 4-(3,4-二氯-节基)-哌嗪-l-羧酸(2H-四唑-5-基)-酰胺； 4-苯并[b 塞吩-2-基曱基-。底。秦-1 .羧酸(2H-四唑-5-基)-酰胺； 4-[3-(3-氰基-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸(2H-四唑-5-基)-酰胺； 4-(3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]千基)-N-2H-四唑-S-基哌嗪-l-甲酰胺；N-2H-四唑-5-基-4-(3-[3-(三氟甲基)苯氧基]卡基)哌嗪-l-曱酰胺；4-[3-(4-氰基苯氧基)千基]-N-2H-四唑-5-基哌嗪-l-曱酰胺；N-2H-四唑-5-基-4-{3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]千基}-哌嗪-1-曱酰胺；4-P-[p,2-二氟-l,^苯并二氧杂环戊烯-S-基)氧基]苄基卜NJH-四唑 -5-基哌嗪-1-曱酰胺；4-P-0氯苯氧基)千基]-N-2H-四唑巧-基哌。秦-l-曱酰胺； 4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸(l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)-酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌嗪-1-羧酸(4-溴-1-甲基-111-吡唑-3-基)-酰胺；4-[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；4-[3-(4-氯苯氧基)千基]-N-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)哌嗪-l-曱酰胺； 4-(3,4-二溴千基)-N-哒。秦-3 -基哌口秦-1 -曱酰胺；4-[(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)曱基]-^哒嗪-3-基哌嗪-1-曱酰胺；N一哒。秦-3 -基_4-(喹啉-3 -基曱基)哌溱-1 -甲酰胺； N-哒。秦-3 -基-4-(喹啉-2-基甲基)哌溱-1 -甲酰胺； 4-(3,4-二氯千基)-N-哒。秦-3-基哌溱-l-甲酰胺； 4-(萘-2-基曱基)-N-哒。秦-3 -基哌溱-1 -曱酰胺； 4-( 1H-吲哚-5 -基曱基)-N-哒。秦-3 -基哌溱-1 -曱酰胺； N-2,l,3-苯并噻二唑-4-基-4-([3-(苯基乙炔基)苯基]甲基)-哌嗪-l-甲 酰胺；N-2,l,3-苯并嚼二唑-4-基-4-([3-(苯基乙炔基)苯基]曱基卜哌嗪-l-曱酰胺；4-[3-(3-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异噁唑-3-基酰胺；4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗯唑-3-基酰胺；4-[3-(4-氯-3-氟-苯氧基)-卡基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异鹏唑-3-基酰胺； 4-[3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异鹏、唑J-基酰胺； 4-[3-(4-氟-苯氧基)-卡基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嚼唑-3-基酰胺； 4-[3-(4-丁基-苯氧基)-节基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异鹏唑-3-基酰胺； 4-[(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-:^-吡嗪-2-基哌嗪-1-甲酰胺；4-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-吡溱-2-基哌。秦-l-甲酰胺；4-(4-溴苄基)-N-吡嗪-2-基哌嗪-l-甲酰胺；4-(萘-2-基曱基)-N-吡嗪-2-基哌嗪-1 -曱酰胺；N-吡。泰-2-基-4-(3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]千基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-吡嗪-2-基-4-P-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基)哌嗪-l-曱酰胺；4-( 1H-吲哚-5-基曱基)-N-吡。秦-2-基哌。秦-1 -曱酰胺；4-(3,4-二溴节基)-^吡。秦-2-基哌溱-1 -曱酰胺；4-( 1 -苯并噻吩-2-基曱基)-^吡,-2-基哌溱-1 -甲酰胺；4-[4-(千氧基)千基]-N-吡。秦-2-基哌嗪-l-曱酰胺；4-(3,4-二氯,基)-^吡。秦-2-基哌。秦-1 -曱酰胺；4-[3-(4-溴苯氧基)节基]-N-吡。秦-2-基哌。秦-l-曱酰胺；4-(4-溴-3-氟千基)-N-吡溱-2-基哌噪-l-甲酰胺；4-[3-(千氧基)千基]-N-吡。秦-2-基哌嗪-1 -曱酰胺；N-吡。秦-2-基-4-(喹啉-3-基甲基)哌溱-l-曱酰胺；4-〖3-(3-氯苯氧基)千基]-N-吡。秦-2-基哌。秦-l-曱酰胺；N-p比嗪-2-基-4-(3-(4-[(三氟曱基)磺酰基]苯氧基)卡基)-哌嗪-l-曱酰胺；4-(3-苯氧基-苄基)-哌嗪-l-羧酸吡嗪-2-基酰胺； 4-[3-(萘-2-基氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸吡嗪-2-基酰胺； 4-[3-(4-氰基-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸吡。秦-2-基酰胺； 4-苯并呋喃-2-基甲基-哌溱-l-羧酸吡溱-2-基酰胺； 4-[3-(3,4-二氟苯氧基)千基]->^吡嗪-2-基哌溱-1-曱酰胺； N-吡嗪-2-基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)节基]哌。秦-l-甲酰胺； N-吡嗪-2-基-4-(3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苄基)哌嗪-l-甲酰胺； N-p比嗪-2-基-4-(3-(4-[(三氟曱基)硫基]苯氧基)千基)-哌嗪-l-曱酰胺；4-[3-(3-氰基苯氧基)千基]-N-吡。秦-2-基哌嗪-l-甲酰胺； 4-P-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]苄基)-N-吡嗪-2-基哌嗪小甲酰胺；4-{3-[(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]苄基}-^吡嗪-2-基哌。秦-l-曱酰胺；4-[3-(2-氯苯氧基)千基]-N-吡。秦-2-基哌。秦-l-曱酰胺； N-吡。秦-2-基-4-(喹啉-2-基甲基)哌溱-1 -曱酰胺； 4-[3-(3-溴苯氧基)千基]-N-吡。泰-2-基哌。泰-l-甲酰胺； 4-(3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]千基)-N-吡溱-2-基哌嗪-l-甲酰胺； N-p比。秦-2-基-4-(3-[3-(三氟曱氧基)苯氧基]千基)哌嗪-l-曱酰胺； 4-[3-(4-氯苯氧基)千基]-N-(3-氯吡嗪-2-基)哌嗪-l-甲酰胺； 4-[3-(4-氯苯氧基)千基]-N-(5-苯基-lH-吡唑-3-基)哌。秦-l-曱酰胺； 4-[3-(4-氯-苯氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸(6-氟-苯并[d]异鹏唑-3-基)-酰胺；和4一[3-(4-氯-苯氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸哒嗪-3-基酰胺；30. —种用于治疗由FAAH活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含(a) 有效量的至少一种活性剂，所述活性剂选自由以下化合物组成的组式(I)化合物以及所述式(I)化合物的可药用盐、可药用前药和药学活 性代谢物Ar1是苯并[d]异囉唑-3-基、6-氟苯并[d]异嗨唑-3-基、3-苯基-[1,2,4] p塞二唑-5-基、1H-四唑-5-基、苯并[l,2,5]噻二唑-4-基、苯并[1,2,5]鹏二 哇_4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、6-氯-哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、异噁哇-3-基、lH-苯并三唑-5-基、[1,5]萘啶-2-基、喹啉-2-基、苯并噻唑-6-基、喹 啉-5-基、1H-吡唑-3-基、5-曱基吡。秦-2-基、3匪氯吡口秦國2國基、哒嗪-3-基、 6-曱氧基哒嗪-3-基、5-甲基异囉哇-3-基、1,5-二曱基-lH-吡唑-3-基、4-溴-l-曱基—lH-吡唑-3-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、5-曱基-lH-吡唑-3-基或 5-苯基-lH-吡唑-3-基；Z是-N-或〉CH;并且A一是(i)未被Ra部分取代或被一个或两个Ra部分取代的苯基；其中每个Ra部分独立地是-d-4烷基、-OC-Rd、 -OCM烷基、卤素、-CF3、 -OCF3、 -OCH2CF3、 -SCF3、 -SCOVsCw烷基、-S02CF3、 -OSOzCw 烷基、-(CH^cMCCbCM烷基、-C02H、 -COCw烷基、-N(Rb)Re、 -S02NRbRc、 -NRbS02Rc、 -C(O)NRV、 -N02或-(CH2)0-CN;或者两个相邻的Ra部分合在一起形成-OCCH^wO-或-OCF20-;其中Rb和RC各自独立地是-H或-d-4烷基；并且Rd是H、 C3-6环烷基或-CH2NReRf;其中ir和Rf各自独立地是H或CM烷基；(11) 在3-位置或4-位置处被-L-Ar3取代、未被Ra部分取代或被一其中个或两个Ra部分取代的苯基，其中L是选自由以下连接基组成的组的连接基-(CH2V3-、 -CH=CH-、 -O—、 -OCH2—、 —CH20—、 —NH—、 〉NCm烷基、隱S-、陽C三C画、-C(:O)-和 共价键；并且(a) 苯基；(b) 萘基；或(c) 单环杂芳基或双环杂芳基；或 (iii) 9元或IO元稠合双环杂芳基；其中当Ar1为6-氯-哒。秦-3-基、异鹏唑-3-基或1H-吡唑-3-基时，则 Ar2不是苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基或2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯 -5國基；和(to可药用赋形剂。31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述活性剂选自由以 下化合物及其可药用盐组成的组N-l,2-苯并异HS唑-3-基-4-[(2,2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲 基]旅p定-l-曱酰胺；4-(3-邻甲苯基乙炔基-千基)-哌。秦-l-羧酸苯并[d]异鹏唑-3-基酰胺；N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-(3-([2-(三氟甲基)-苯基]-乙炔基}苄基)-哌 。秦-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-[(2-曱氧苯基)-乙炔基]-苄基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异瞎、唑-3-基-4-P-[(2-氟代苯基)乙炔基]-千基卜哌嗪-l-曱 酰胺； \N-l,2-苯并异嵊唑-3-基-4-(3-[(2-溴代苯基)-乙炔基]千基卜哌嗪小曱酰胺；4-(3-乙炔基-千基)-哌。秦-l-羧酸苯并[d]异隨唑-3-基酰胺； N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(3-[3-(二甲基氨基)丙-l-炔-l-基]千基)-哌 溱-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-[3-(环己基乙炔基)千基]-哌。秦-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-[3-(环戊基乙炔基)千基]-哌嗪-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-[(2-氯苯基)-乙炔基]千基卜哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-[(3-氯苯基)乙炔基]千基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-[(4-氯苯基)乙炔基]节基)-哌嗪-l-甲酰胺；^1,2-苯并异嗯唑-3-基-4-{3-[(3,4-二氯苯基)乙炔基]-千基}-哌嗪-1-曱酰胺；N-1,2-苯并异嚼唑-3-基-4-[3-(环丙基乙炔基)千基]-哌溱-1 -甲酰胺； N-l,2-苯并异蝶唑-3-基-4-[3-(噻吩-3-基乙炔基)苄基]-哌嗪-l-曱酰胺；4-(3-[(2-氯苯基)乙炔基]千基)-N-吡。秦-2-基哌。秦-l-甲酰胺； 4-(3-[(2-氯苯基)乙炔基]节基)-N-哒溱-3-基哌。秦-l-甲酰胺； 4-(3-[(2-氯苯基)乙炔基]千基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)哌嗪-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异螺唑-3-基-4-(3-[(2,4-二氯苯基)-乙炔基]千基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嗨唑-3-基-4-(3-([2-(三氟甲氧基)苯基]-乙炔基}苄基)-哌。秦-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-[(3,5-二氯苯基)乙炔基]千基)-哌嗪-l-甲酰胺；1^-1,2-苯并异嚼唑-3-基-4-{3-[(2,5-二氯苯基)乙炔基]千基}-哌嗪-1-甲酰胺；N-l,2-苯并异螺唑-3-基-4-(3-[(2-氰基苯基)乙炔基]苄基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-[3-(萘-l-基乙炔基)千基]哌。秦-l-甲酰胺； 2-[(3-{[4-(1,2-苯并异嚼唑-3-基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]曱基}苯基)乙 炔基]苯曱酸甲酯；N-l,2-苯并异隨唑-3-基-4-(3-[(3-氰基苯基)乙炔基]千基)哌。秦-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异U恶唑-3-基-4-[3-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基乙炔基)千 基]_哌。秦_1_甲酰胺；^1,2-苯并异碟唑-3-基-4-{3-[(2,3-二氯苯基)乙炔基]千基}-哌嗪-1-曱酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(3-[(2-氰基-3-氟代苯基)乙炔基]-节基〉哌 溱-l-甲酰胺；^1,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(3-{[2-(氰曱基)苯基]乙炔基}-苄基)哌嗪-1-甲酰胺；{2-[(3-{[4-(1,2-苯并异隨唑-3-基氨基曱酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基) 乙炔基]苯基}乙酸甲酯；4-[3-(2-邻曱苯基-乙基)-节基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗎唑-3-基酰胺；4-[3-(嘧啶-2-基氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嚼唑-3-基酰胺；N-l,2-苯并异Pi唑-3-基-4-[3-(吡啶-2-基氧基)千基]哌。秦-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异隨唑-3-基-4-[3-(吡嗪-2-基氧基)千基]哌嗪-l-甲酰胺；4-[3-(2-氰基-苄氧基)-节基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嚼唑-3-基酰胺；N-l,2-苯并异聰唑-3-基-4-[3-(节氧基)节基]哌。秦-l-甲酰胺；4-(lH-苯并咪唑-6-基曱基)-N-l,2-苯并异隨唑-3-基哌。泰-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(lH-吲唑-6-基曱基)哌。秦-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[4-(甲磺酰基)千基]哌。秦-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-[4-(三氟甲氧基)千基]哌嗪-l-甲酰胺；4-[3-(4-氯苯氧基)节基]-N-(6-曱氧基哒口秦-3-基)哌嗪-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异Pi唑-3-基-4-[4-氯-3-(三氟曱氧基)千基]-哌嗪-l-曱酰胺；]^-1,2-苯并异赚唑-3-基-4-[4-氟-3-(三氟曱氧基)千基]-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)千基]-哌嗪-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-[3-氟-4-(三氟曱氧基)千基]-哌嗪-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异嗨唑-3-基-4-(3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嵊唑-3-基-4-(3-苯氧基千基)哌。秦-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-(3,4-二氯千基)哌。秦-l-甲酰胺；N-l,2-苯并异鹏唑-3-基-4-[4-(千氧基)千基]哌溱-l-曱酰胺；N-1,2-苯并异嗯。坐-3-基-4-( 1 -苯并噻吩-2-基曱基)哌溱-1 -曱酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)千基]哌。秦-l-甲酰胺； N-1,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(4-溴-3-氟爷基)哌嗪-1 -甲酰胺； ^1,2-苯并异囉唑-3-基-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基曱基)哌嗪-1-甲酰胺；N-1,2-苯并异鹏唑-3-基-4-(喹啉-3-基曱基)哌嗪-1 -甲酰胺； N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(lH-吲哚-5-基甲基)哌。秦-l-曱酰胺； N-1,2-苯并异囉唑-3-基-4-[3-(萘-2-基氧基)节基]哌嗪-1 -甲酰胺； N-1,2-苯并异嗯唑-3-基-4-(4-溴节基)派溱-1 -甲酰胺； N-l,2-苯并异赚唑-3-基-4-(3,4-二溴千基)哌嗪-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异瞎唑-3-基-4-[3-(2-氯苯氧基)千基]哌嗪-l-曱酰胺； 4-萘-2-基甲基-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异隨唑-3-基酰胺； 4-喹啉-2-基甲基-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异隨唑-3-基酰胺； 4-[3-(4-氰基-苯氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异Pi唑-3-基酰胺； 4-苯并呋喃-2-基甲基-哌嗪-l-羧酸苯并[d]异嗎唑-3-基酰胺； N-l,2-苯并异S唑-3-基-4-[3-(3-氯苯氧基)千基]哌嗪-l-曱酰胺； N-l,2-苯并异嗨唑-3-基-4-(3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]苄基)哌嗪 -l-甲酰胺；N-l,2-苯并异囉唑-3-基-4-[3-(3-氰基苯氧基)苄基]哌嗪-l-甲酰胺； N-l,2-苯并异嗯峻-3-基-4-(3-(4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基)-苄基)哌嗪 -l-甲酰胺；N-l,2-苯并异嚼唑-3-基-4-(3-[(2,2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基) 氧基]千基}哌嗪-1-甲酰胺；N-l,2-苯并异Pi唑-3-基-4-(3-H-[(三氟曱基)磺酰基]苯氧基)-苄基)哌 。秦-l-曱酰胺；N-l,2-苯并异嗯唑-3-基-4-([3-(苯基乙炔基)苯基]曱基)哌嗪-l-甲酰胺；N-异嗯唑-3-基-4-(3-[4-(三氟曱氧基)苯氧基]苄基〉哌嗪-l-甲酰胺； 4-[4-(苄氧基)苄基]-N-异瞎唑-3-基哌嗪-l-曱酰胺； 4-[3-(3-氯苯氧基)千基]-N-异隨唑-3-基哌。秦-l-甲酰胺； ^异嗯唑-3-基-4-{3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]卡基}哌嗪-1-曱酰胺；4-( 1 -苯并呋喃-2-基甲基)^-异隨唑-3-基哌。秦-1 -曱酰胺；4-[3-(3-氰基苯氧基)千基]-N-异嚼唑-3-基哌嗪-l-曱酰胺； 4-[3-(2-氯苯氧基)千基]-N-异嗨唑-3-基哌。秦-l-甲酰胺； 4-(3-[(2,2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-S-基)氧基]苄基)-N-异嗨唑 -3-基哌。秦-1-曱酰胺；4-( 1 -苯并噻吩-2-基曱基)-N-异鹏唑-3 -基哌溱-1 -曱酰胺；4-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-异赚唑-3-基哌溱-l-曱酰胺；N-异曙唑-3-基-4-(萘-2-基曱基)哌。泰-1 -甲酰胺；4-[3-(4-溴苯氧基)千基]-N-异嚼唑-3-基哌p秦-l-甲酰胺；4-喹啉-2-基甲基-哌。秦-l-羧酸异赚唑-3-基酰胺；4-喹啉-3-基曱基-哌。秦-l-羧酸异瞎唑-3-基酰胺；4-(4-溴-千基)-哌嗪-l-羧酸异嚼唑-3-基酰胺；4-(lH-吲哚-6-基甲基)-哌。秦-l-羧酸异哪唑-3-基酰胺；4-[3-(萘-2-基氧基)-千基]-哌嗪-l-羧酸异隨唑-3-基酰胺；4-(4-溴-3-氟-千基)-哌嗪-l-羧酸异嚼唑-3-基酰胺；4-[3-(4-氰基-苯氧基)-千基]-哌。秦-l-羧酸异嚼唑-3-基酰胺；4-[3-(3,4-二氟苯氧基)苄基]-N-异噁唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺；4-(3,4-二溴苄基)-N-异囉唑-3 -基哌嗪-1 -曱酰胺；N-异嗯唑-3-基-4-(3-(4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基)苄基)-哌嗪-l-甲酰胺；4-(H4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基]苄基卜N-异嗨唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺；4-[3-(3-溴苯氧基)节基]-N-异隨唑-3-基哌。秦-l-甲酰胺； N-异嗯唑-3-基-4-(3-(4-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基〉苄基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-异噁唑-3-基-4-P-[3-(三氟曱氧基)苯氧基]苄基}哌嗪-1 -甲酰胺； 4-(3,4-二氯千基)-N-异鹏唑-3-基哌。秦-l-甲酰胺； N-异嗯唑-3-基-4-(3-[4-(三氟甲基)苯氧基]千基)哌嗪-l-甲酰胺； N-异卩恶唑-3-基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)千基]哌溱-l-曱酰胺； 4-(3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]苄基)-N-异嵊唑-3-基哌嗪-l-甲酰胺；4-[3-(4-氯苯氧基)节基]-N-(5-曱基异隨唑-3-基)哌溱-l-甲酰胺； 4-(喹啉-3-基曱基)-N-1 H-四唑-5-基哌嗪-1 -曱酰胺；4-[3-(萘-2-基氧基)节基]-N-lH-四唑-5-基哌。秦-l-曱酰胺； 4-(3,4-二溴千基)-N-1H-四唑-5-基哌。秦-1 -曱酰胺； 4-(4-溴-3-氟千基)-N-lH-四唑-5-基哌。秦-l-曱酰胺； 4-[3-(3,4-二氟苯氧基)千基]-N-lH-四唑-5-基哌。秦-l-甲酰胺； 4-(3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]千基卜N-lH-四唑巧-基哌嗪-l-甲 酰胺；N-lH-四唑-5-基-4-(3-[4-(三氟曱基)苯氧基]节基)哌嗪-l-曱酰胺； N-lH-四唑-5-基-4-(3-《4-[(三氟曱基)疏基]苯氧基)苄基)-哌嗪-l-甲酰胺；N-lH-四唑-5-基-4-(3-[3-(三氟曱氧基)苯氧基]千基)哌。秦-l-甲酰胺；4-[3-(3,4-二氯苯氧基)节基]-N-lH-四唑-5-基哌。秦-l-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：R阿波达卡，JG布雷滕布赫尔，NA豪里卢克，WM琼斯，JM基思，JE梅里特，MS泰歇诺尔，AK蒂蒙斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]