适用于治疗对血清素５－ＨＴ６受体的调节有反应的疾病的喹啉化合物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的喹啉化合物。该化合物具备有价值的治疗作用且尤其适用于治疗对血清素５－ＨＴ↓［６］受体的调节有反应的疾病。其中Ｒ是式（Ｒ）的部分，其中Ａ、Ｒ↑［１］至Ｒ↑［４］如权利要求书和说明书中所定义，ｎ为０、１或２；ｍ为０、１、２或３；Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］独立地选自下述基团：卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａａ］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｃｃ］Ｒ↑［ｂｂ］和ＮＲ↑［ｃｃ］Ｒ↑［ｂｂ］；Ｘ为ＣＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］；其位于喹啉环的３位或４位；Ａｒ为基团基团Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］－Ａｒ↑［３］或Ａｒ↑［２］－Ｏ－Ａｒ↑［３］，其中Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］和Ａｒ↑［３］各自独立地选自下述基团：芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基部分可为未取代的或可携带１个、２个、３个Ｒ↑［ｘ］，其中；和其生理学上容许的酸加成盐及其Ｎ－氧化物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适用于治疗对血清素5-HT6受体的调节有反应的疾病的喹啉化合物
技术介绍
本专利技术涉及新颖的会啉化合物。该化合物具有有^f介值的治疗作 用，且尤其适用于治疗对血清素5-H丁6受体的调节有反应的疾病。血清素(5-羟色胺，5-HT)是一种单胺神经递质和局部激素，通过 色氨酸的羟化和脱羧而形成。已发现在胃肠道的肠嗜铬细胞中的浓 度最高，剩余部分主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT 涉及一系列生理学和病理生理学途径。在外周神经系统中，它使许 多平滑肌收缩并诱导内皮依赖性血管舒张。在中枢神经系统中，它 被认为涉及各种各样的功能，包括控制食欲、心境、焦虑、幻觉、 睡眠、呕吐和痛觉。分泌5-HT的神经元被称为5-羟色胺能神经元。5-HT通过与特 定的(5-羟色胺能)神经元相互作用而发挥其功能。到现在为止，已经 鉴定出七种类型的5-HT受体5-HTi (有5-HT1A、 5-HTm、 5-HT1D、 5-HT!e和5-HT,f亚型)、5-HT2 (有5-HT2A， 5-HT2B和5-HT2c亚型)、 5-HT3、 5-HT4、 5-HTs(有5-HTsa和5-HT犯亚型)、5-H丁6和5-HT7。 这些受体大多数与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cy活性的G-蛋白偶 联。人5-HT6受体与腺苷酸环化酶正偶联。它们的分布遍及大脑的边 桑来、紋状体和皮质区域并对于抗4青神病药显示出高亲和性。用合适的物质调节5-HT6受体预期改善某些疾病，包括认知功能 障碍，诸如记忆力、认知和学习缺损，特别是与阿尔海默氏病相关的 记忆力、认知和学习缺损、年龄相关性认知水平下降及轻度认知受 损，注意力缺陷障碍/多动综合症；人格障碍，诸如精神分裂症，特 别是与精神分裂症相联系的认知缺失；情感障碍，诸如抑郁症、焦 虑症和强迫性障碍；运动障碍，诸如帕金森氏病与癫痫；偏头痛、9睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱)；进食障碍，诸如厌食症与贪食症；某些胃肠道疾病，诸如肠应激性综合症；与神经退行有关的疾病，诸如中风、脊柱或头部创伤和头部损伤，诸如脑积水、药物成瘾和肥胖症。对5-HT6受体具有亲和性的喹啉化合物已经在例如US2007/0027161、 WO 05/026125和WO 03/080580的现有技术中有描述。其中所公开的化合物在喹啉部分的8位具有哌溱-l-基基团。所述化合物被认为可用于治疗与5-HT6受体相关的疾病。WO 05/113539描述了在8位具有N-联(N-bound)杂环基团且对5-HT6受体具有亲和性的喹啉化合物。中间公开的wo 07/039219描述了式(l)的唾啉化合物，其中B》-(CH2)mj\-(CRIlxRIX)-, m为2至4个，且R収与R^为H或C,-Cr烷基，该喹啉化合物对5-HT6受体具有亲和性。然而，仍然持续不断地需要提供对5-HT6受体具有高亲和性并且对此受体显示出高选择性的化合物。特别是，所述化合物应对肾上腺素能受体(诸如ccr肾上腺素能受体)、组胺受体(诸如H,-受体)和多巴胺能受体(诸如D2-受体)具有低亲和性，以避免或减少与这些受体的调节有关的相当大的副作用诸如体位性高血压，反射性心动过速，哌唑溱、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压作用增强或与阻断a,-肾上腺素能受体有关的眩暈，体重增加，镇静，嗜睡或与阻断H,-受体有关的中枢抑制药作用增强；或推体束外的运动障碍，诸如肌张力障碍、帕金森病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔综合征(rabbit syndrome),或与阻断02-受体相关的内分泌效应，诸如催乳素上升(乳溢、男子女性型乳房、月经变化、男性性功能障碍)。本专利技术的目的是提供对5-HT6受体具有高亲和性和高选择性，从而能治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的疾病的化合物。所述化合物也应具有良好的药理学特性，例如良好的脑血浆比率、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性、或线粒体的呼吸抑制减少。专利技术概述现已发现，本文所限定的式(I)的喹啉化合物、其生理学上可容许的酸加成盐及其N-氧化物显示出令人惊讶和意想不到的程度选择性地结合到5-HT6受体上。因此，本专利技术涉及式(I)化合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中R为下式的部分<formula>formula see original document page 11</formula>其中A为化学键、CHR5或CH2CHR5;R'为氢、C,-Cr烷基、C广Q-卤代烷基、C广Cr烷氧基或C,-C4-卤代烷氧基；R2为氢、C,-C4-烷基、C,-Cr卣代烷基、d-Cr烷氧基或C广Cr卣代烷氧基；R3为氢或C,-Cr烷基；R'和RS—起也可为直链的C广Cr亚烷基，其可具有1个或2个R64团；R4为氢、C!-C6-烷基、C广CV羟基烷基、d-C6-卣代烷基、d-C6-烷氧基-C, -C4-烷基、C, -C6-闺代烷氧基-C ， -C4-烷基、CrC6-环烷基、C3-CV面代环烷基、C3-C6-环烷基-d-Cr烷基、芳基-C)-Cr烷基、杂芳基-d-Q-烷基、C3-CV烯基、C3-(V卤代烯基、曱酰基、C,-Cr烷基羰基或CrC4-烷氧基羰基；R5为氢、C,-Q-烷基、C广Or卣代烷基、C广Cp烷氧基或C广Cr卤代烷氧基；R'和R^—起也可为单键或直链的d-Cr亚烷基，其可具有1个或2个117基团；或RS和RS—起也可为直链的C广C4-亚烷基，其可具有1个或2个RS基团；R6 为d-Cr烷基、C,-Cr卣代烷基、C,-Cr烷氧基或C广Cr卤代烷氧基；或RS和I^一起也可为直链的CVC4-亚烷基，其可具有1个或2个W基团；R7、 118和119独立地选自C，-C4-烷基、C广Q-卣代烷基、C广C4-烷氧基和C广Cr卣代烷氧基；n为0、 1或2;m为0、 1、 2或3;Ra、 Rb独立地选自卣素、CN、 d-Cr烷基、C广Q-卣代烷基、C,-Cr烷氧基、C广Gr闺代烷氧基、C(0)Raa 、 C(0)NReeRbb和NRccRbb其中1133为氢、C广Cr烷基、C广Q-卤代烷基、C广Cr烷氧基或CrCr卣代烷氧基，且Ree、 Rbb独立地选自氬和C,-CV烷基；X为CH2、 C(O)、 S、 S(O)或S(0)2;其位于喹啉环的3位或4位；Ar 为基团Ar1、 Ar2-Ar3或Ar2-0-Ar3，其中Ar1、 Ar2和A一各自独立地选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基部分为未取代的或可具有l、 2、 3个RX取代基，其中 'Rx 为卣素、CN、 N02、 C,-C6-烷基、C「CV卤代烷基、C广CV羟基烷基、C-C6-烷氧基-d-Q-烷基、CrC6-烯基、CrC6-卣代烯基、CrQ-环烷基、CrQ-卣代环烷基、C,-Q-烷氧基、C,-C6-羟基烷氧基、d-C6-烷氧基-d-C4-烷氧基、C广(V卤代烷氧基、C,-C6-烷硫基、C,-CV卣代烷硫基、CrC6-烷基亚硫酰基、CrCV卣代烷基亚石危酰基、CrCV烷基磺酰基、C,-CV卣代烷基磺酰基、Q-CV烷基羰基、d-C6-卤代烷基羰基、Cr(V烷基羰基氨基、Cr(V闺代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的喹啉化合物、其生理学上容许的酸加成盐和其Ｎ－氧化物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ为下式的部分　＊＊＊　（Ｒ）　其中　Ａ为化学键、ＣＨＲ↑［５］或ＣＨ↓［２］ＣＨＲ↑［５］；　Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基；　Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］ －卤代烷氧基；　Ｒ↑［３］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］一起也可为直链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基，其可具有１个或２个Ｒ↑［６］基团；　Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］－羟基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－卤代烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－卤代环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－卤代烯基、甲酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基羰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基羰基；　Ｒ↑［５］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］一起也可为单键、直 链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基，所述亚烷基可具有１个或２个Ｒ↑［７］基团；或　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］一起也可为直链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基，其可具有１个或２个Ｒ↑［８］基团；　Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基；或　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起也可为直链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基，其可具备１个或２个Ｒ↑［９］基团；　Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［ ９］独立地选自：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基和Ｃ↓［１］－Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-3-23 07104806.01.式(I)的喹啉化合物、其生理学上容许的酸加成盐和其N-氧化物其中R为下式的部分其中A为化学键、CHR5或CH2CHR5；R1为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；R2为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；R3为氢或C1-C4-烷基；R1和R3一起也可为直链的C1-C4-亚烷基，其可具有1个或2个R6基团；R4为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-卤代烯基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基；R5为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；R1和R5一起也可为单键、直链的C1-C4-亚烷基，所述亚烷基可具有1个或2个R7基团；或R3和R5一起也可为直链的C1-C4-亚烷基，其可具有1个或2个R8基团；R6为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；或R5和R6一起也可为直链的C1-C4-亚烷基，其可具备1个或2个R9基团；R7、R8和R9独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；n为0、1或2；m为0、1、2或3；Ra、Rb独立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C(O)Raa、C(O)NRccRbb和NRccRbb；其中Raa为氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基，且Rcc、Rbb独立地选自氢和C1-C4-烷基；X为CH2、C(O)、S、S(O)或S(O)2；其位于喹啉环的3位或4位；Ar为基团Ar1、Ar2-Ar3或Ar2-O-Ar3,其中Ar1、Ar2和Ar3各自独立地选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基部分为未取代的或可具有1个、2个、3个Rx取代基，其中Rx为卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NRx1Rx2、NRx1Rx2、NRx1Rx2-C1-C6-亚烷基、O-NRx1Rx2，其中最后4个提及的基团中的Rx1和Rx2彼此独立地为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基，或最后4个提及的基团中的Rx1和Rx2连同氮原子一起形成N-联5元、6元或7元的饱和杂环，所述杂环为未取代的或可具有1个、2个、3个或4个选自以下的基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C1-C4-烷氧基，且其中结合至Ar的相邻碳原子上的2个Rx基可形成饱和或不饱和的5元或6元的碳环或杂环，所述碳环或杂环自身可...

【专利技术属性】
技术研发人员：SC特纳，A豪普特，W布拉杰，U兰奇，K德雷谢尔，K威克，L昂格，M梅兹勒，W沃内特，M梅勒，
申请(专利权)人：艾博特股份有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]