用于制备二苯并［Ｂ，Ｄ］氮杂－６－酮衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及用于旋光拆分式（Ⅱ）的二苯并［ｂ，ｄ］氮杂酮衍生物，以获得式（Ⅰ）的（Ｓ）－７－氨基－５Ｈ，７Ｈ－二苯并［ｂ，ｄ］氮杂－６－酮的方法，其中，式（Ⅱ）中的Ｒ↑［１］为氢或卤素，并且Ｒ↑［２］的含义为任选被Ｃ↓［３－７］－环烷基取代的Ｃ↓［１－４］－烷基或任选被Ｃ↓［１－４］－烷氧基取代的苄基；式（Ⅰ）中的Ｒ↑［１］如上所述。式（Ⅰ）的（Ｓ）－７－氨基－５Ｈ，７Ｈ－二苯并［ｂ，ｄ］氮杂－６－酮可以用作制备丙二酰胺衍生物的手性结构单元，所述丙二酰胺衍生物具有充当γ－分泌酶抑制剂并且因此可用于治疗阿尔茨海默病和癌症的潜力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备二苯并[B,D]氮杂萆-6-酮衍生物的方法
本专利技术涉及用于制备式Ia的对映体纯的7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂罩-6-酮的新方法，其中R1是氢或卤素，尤其是用于制备式I的(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂罩-6-酮的方法，其中R1是氢或卤素。式I的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂萆-6-酮是用于合成丙二酰胺衍生物的手性结构单元，所述丙二酰胺衍生物具有充当Y-分泌酶抑制剂并且因此可用于治疗阿尔茨海默病和癌症的潜力。这种丙二酰胺化合物公开于例如PCT公布WO 2005/023772中。本专利技术的方法特别用于合成式IV的丙二酰胺化合物其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3.7-环烷基取代的d—4-烷基或任选被CM-垸氧基取代的苄基;R3， W彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，苯基或卤素；RS是低级烷基，低级炔基，-(CH丄-O-低级垸基，-(CH2)n-S-低级烷基，-(CH2)n-CN， -(CR，R，，)n-CF3， -(CR，R，，)n-CHF2， -(CR，R，，)n-CH2F，-((^2)11-(:(0)0-低级烷基，-(CH2)n-齒素，或者是-(CH2)n-环烷基，其任选被选自苯基、卤素或CF3的一个或多个取代基取代；R，， R独立于n并且彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或羟基；n为0、 1、 2、 3、 4，和它们的制药学上适宜的酸加成盐，旋光纯的对映体，外消旋物或它们的非对映体混合物。如本文中使用的，术语低级烷基表示含1至7个碳原子的饱和直链或支链垸基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，异-丁基，2-丁基，叔-丁基等。优选的低级烷基是含l-4个碳原子的基团。如本文中使用的，术语低级炔基表示含2至7个碳原子并且含至少一个三键的不饱和直链或支链碳链。术语环垸基表示含3至7个碳原子的饱和碳环基团。C3-C7-环垸基的实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，优选环丙基。术语卤素表示氯，碘，氟和溴。术语低级垸氧基表示其中垸基残基如上定义并且经由氧原子连接的基团。表述-(CR，R)n-可以是，例如-CH2-， -CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CF2-， —CH2-CH2-CF2-， -CH2-CH2-CH(OCH3)-，-<^112(:11(0印-或-(:((^3)2-(:11(0印-。术语药用酸加成盐包括与无机和有机酸形成的盐，所述无机和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。迄今为止，式I的对映体纯7-氨基-5H,7H-二苯并[b，d]氮杂萆-6-酮的获得是通过在手性固相(参见PCT公布WO 2005/023772)上的HPLC发 生的。然而，这些方法仅在实验室规模上是适宜的。因此，本专利技术的目的是提供以可在工业规模上应用的工艺获取具有高 对映体过量的手性7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂萆-6-酮的方法。已经发现，该目的可以采用本专利技术的方法达到，本专利技术的方法包括使 用手性氯甲酸薄荷醇酯旋光拆分式II的二苯并[b，d]氮杂萆酮衍生物，o其中R1如上所述并且R2的含义为任选被Cw-环烷基取代的Cm-院基或任选被Ci—4-烷氧基取代的苄基。式II的二苯并[b，d]氮杂罩酮衍生物可以例如如下面的方案所略述地制 造，所述方案以R1为4-甲氧基-苄基并且R2为氢的化合物示例。方案1§5 4U勺合成可以例如根据J^w.C/2ew.& c.，55, 77, 675，通过上述方案 中所述的两步路线进行。在第一步中，从丄形成N-氯乙酰胺2，随后通过 在存在氯化铝下在1,3-二氯苯中回流2，进行闭环至2。氮基的引入和i的形成可以如下进行如美国专利No. 6528505所述， 通过保护内酰胺功能团从而形成4，通过将i转化成肟i并且将l还原成 外消旋的胺f合适的氯甲酸薄荷醇酯是(-)-氯甲酸薄荷醇酯或(+)-氯甲酸薄荷醇酯， 优选(-)-氯甲酸薄荷醇酯。旋光拆分通常包括以下步骤a)采用(-)-氯甲酸薄荷醇酯，从式II的二苯并[6，《氮杂罩酮衍生物其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3.7-环垸基取代的C 烷基或任选被4-烷氧基取代的苄基，形成式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体，其中Ri和RZ如上所述；和b)在酸存在下解离氨基甲酸薄荷醇酯和保护基团R2。 步骤a)用作本专利技术方法的原料化合物的式n的二苯并[6，《氮杂萆酮衍生物通常带有如上定义的R1和f取代基。特别是，W的含义为氢或氟，更优选氢，并且W的含义为CM-垸氧 基苄基，更优选4-甲氧基-苄基。步骤a)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的形成通常在有机 溶剂中在无机或有机碱的存在下进行。合适的无机碱可以选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，优选使用碳合适的有机碱可以选自三烷基胺或选自吡啶，优选使用吡啶。 合适的有机溶剂可以选自环状醚如四氢呋喃，选自卤代溶剂如二氯甲烷，或选自N-甲基吡咯垸酮或N,N'-二甲基甲酰胺。转化通常在0°C至100 °C的温度，优选在室温进行。 优选的式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的回收可以通过用合 适的溶剂进行选择性结晶而实现。用于选择性结晶的合适溶剂为庚烷，乙酸乙酯，二异丙醚，甲苯，叔 丁基甲基醚，优选庚烷或乙酸乙酯。可以以^99%的非对映体过量获得所需的差向异构体。 不适宜的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体通常保留在母液中。至所需 的式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的部分异构化可以通过以下方 法实现将从母液回收的物质在合适的有机溶剂如四氢呋喃中，在约-75 。C 用二异丙基氨基锂处理，随后在-75。C至50。C用氯三甲硅烷处理。在室 温至50 。C水解并且用例如乙酸乙酯从反应混合物中萃取后，可以最终回 收所需的异构体。本专利技术的另一实施方案是式IIIa的氨基甲酸薄荷醇酯，其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被Cw-环烷基取代的Cm-綜基或任选被CM-烷氧基取代的苄基，其旋光异构体和它们的混合物。本专利技术优选的实施方案是式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体，其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被Cw-环垸基取代的Cw-烷基或任选被d-4-垸氧基取代的苄基。特别是，W的含义为氢或氟，更优选氢，并且R2的含义为CM-烷氧 基苄基，更优选4-甲氧基-苄基。 步骤b)步骤b)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的氨基甲酸酯功能团的解离和保 护基团R2的解离在酸存在下进行。合适的酸可以选自三氟乙酸，三氟甲磺酸，甲磺酸或硫酸或它们的混 合物。优选使用三氟乙酸和三氟甲磺酸。反应通常在有机溶剂存在下进行，有机溶剂可以选自二氯甲烷，四氢 呋喃，叔丁基甲基醚或N-甲基吡咯烷酮。所需的式I的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b,d]氮杂萆-6-酮的回收可以按 照本领域技术人员已知的方法发生。如上提及的本专利技术方法特别用于合成式IV的丙二酰胺化合物其中R/至rS如上所述。(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂萆-6-酮至式IV的丙二酰胺衍生物 的转化公开于PCT公布WO 2005/023772中。以下实施例将举例说明本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备对映体纯的式Ⅰａ的７－氨基－５Ｈ，７Ｈ－二苯并［ｂ，ｄ］氮杂＊－６－酮的方法，　＊＊＊　Ⅰａ　其中Ｒ↑［１］是氢或卤素，　所述方法包括使用手性氯甲酸薄荷醇酯旋光拆分式Ⅱ的二苯并［ｂ，ｄ］氮杂＊酮衍生物，　＊＊＊　Ⅱ　其中Ｒ ↑［１］如上所述并且Ｒ↑［２］的含义为任选被Ｃ↓［３－７］－环烷基取代的Ｃ↓［１－４］－烷基或任选被Ｃ↓［１－４］－烷氧基取代的苄基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-5-25 07108904.91.用于制备对映体纯的式Ia的7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂 id=icf0001 file=A2008800166960002C1.tif wi=4 he=4 top= 32 left = 166 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>-6-酮的方法，其中R1是氢或卤素，所述方法包括使用手性氯甲酸薄荷醇酯旋光拆分式II的二苯并[b，d]氮杂 id=icf0003 file=A2008800166960002C3.tif wi=4 he=4 top= 97 left = 27 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>酮衍生物，其中R1如上所述并且R2的含义为任选被C3-7-环烷基取代的C1-4-烷基或任选被C1-4-烷氧基取代的苄基。2.根据权利要求l的方法，其特征在于，式I的(S)-7-氨基-5H,7H-二 苯并[b,d]氮杂萆-6-酮是使用(+氯甲酸薄荷醇酯形成的。3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述旋光拆分包括以下 步骤a)采用(-)-氯甲酸薄荷醇酯，从式II的二苯并[6，《氮杂萆酮衍生物其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3.7-环垸基取代的d-4-烷 基或任选被CM-垸氧基取代的苄基，形成式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体其中R^和R如上所述；和b)在酸存在下解离氨基甲酸薄荷醇酯和保护基团R2。4. 根据权利要求3的方法，其特征在于，为了形成步骤a)中式III的 氮基甲酸薄荷醇酯的差向异构体，存在碱。5. 根据权利要求3或4的方法，其特征在于，步骤a)中式III的氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：法比耶纳霍夫曼艾莫里，罗兰雅各布勒特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]