【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请提供了一种用于克罗卡林(cromakalim)(包括左旋克罗卡林(levcromakalim))的局部眼部递送的药物制剂，用于如本文进一步描述的治疗用途，包括降低眼内压和普遍性地治疗青光眼，包括正常眼压性青光眼。
技术介绍
1、克罗卡林及其作为抗高血压药的用途首次被描述于欧洲专利ep 0120428b1中，该专利要求1983年提交、1990年授予并转让给beecham group,inc.的申请的优先权。pct申请wo 89/10757；lin等人,“effects of cromakalim and nicorandil on intraocularpressure after topical administration in rabbit eyes”journal of ocularpharmacology and therapeutics,1995,11,195；和chowdhury等人,“ocular hypotensiveeffects of the atp-sensitive potassium channel op...
【技术保护点】
1.一种(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的眼部局部制剂，其具有约0.01mM至约5mM之间的浓度，其中所述眼部局部制剂在环境条件下稳定至少4个月，并且包含三种或更多种选自以下的组分：
2.根据权利要求1所述的眼部局部制剂，其中所述眼部局部制剂包含四种或更多种组分。
3.根据权利要求1所述的眼部局部制剂，其中所述眼部局部制剂包含五种或更多种组分。
4.根据权利要求1所述的眼部局部制剂，其中所述眼部局部制剂包含六种或更多种组分。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含多元醇。
6...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的眼部局部制剂，其具有约0.01mm至约5mm之间的浓度，其中所述眼部局部制剂在环境条件下稳定至少4个月，并且包含三种或更多种选自以下的组分：
2.根据权利要求1所述的眼部局部制剂，其中所述眼部局部制剂包含四种或更多种组分。
3.根据权利要求1所述的眼部局部制剂，其中所述眼部局部制剂包含五种或更多种组分。
4.根据权利要求1所述的眼部局部制剂，其中所述眼部局部制剂包含六种或更多种组分。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含多元醇。
6.根据权利要求5所述的眼部局部制剂，其中所述多元醇为烷基多元醇。
7.根据权利要求6所述的眼部局部制剂，其中所述烷基多元醇为三醇。
8.根据权利要求6所述的眼部局部制剂，其中所述烷基多元醇为糖醇。
9.根据权利要求7所述的眼部局部制剂，其中所述三醇为丙三醇。
10.根据权利要求6所述的眼部局部制剂，其中所述烷基多元醇为甘露糖醇。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含聚乙氧基化呋喃糖脂肪酸酯。
12.根据权利要求11所述的眼部局部制剂，其中所述聚乙氧基化呋喃糖脂肪酸酯为聚山梨醇酯80。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含泊洛沙姆。
14.根据权利要求13所述的眼部局部制剂，其中所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407或普卢兰尼克127。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含聚合烷基或芳基多元醇。
16.根据权利要求15中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述聚合烷基或芳基多元醇为泰洛沙泊。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含乙氧基化甘油酯。
18.根据权利要求17所述的眼部局部制剂，其中所述乙氧基化甘油酯为或
19.根据权利要求18所述的眼部局部制剂，其中所述或选自elp、rh 40、hs15。
20.根据权利要求19所述的眼部局部制剂，其中所述或为elp。
21.根据权利要求19所述的眼部局部制剂，其中所述或为rh 40。
22.根据权利要求19所述的眼部局部制剂，其中所述或为hs15。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含聚合内酰胺。
24.根据权利要求23所述的眼部局部制剂，其中所述聚合内酰胺为pvp。
25.根据权利要求24所述的眼部局部制剂，其中所述pvp选自pvp k-30和pvp k-90。
26.根据权利要求25所述的眼部局部制剂，其中所述pvp为pvp k-30。
27.根据权利要求25所述的眼部局部制剂，其中所述pvp为pvp k-90。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含羟烷基纤维素。
29.根据权利要求28所述的眼部局部制剂，其中所述羟烷基纤维素为羟丙甲纤维素。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含聚丙烯酸和疏水性丙烯酸c10-c30烷基酯的嵌段共聚物的水包油聚合乳化剂。
31.根据权利要求30所述的眼部局部制剂，其中所述聚丙烯酸和疏水性丙烯酸c10-c30烷基酯的嵌段共聚物的水包油聚合乳化剂为premulen。
32.根据权利要求31所述的眼部局部制剂，其中所述premulen为premulentm tr-1或premulentm tr-2。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述组合物包含乙氧基化烷基酚。
34.根据权利要求33所述的眼部制剂，其中所述乙氧基化烷基酚为辛苯昔醇。
35.根据权利要求34所述的眼部局部制剂，其中所述辛苯昔醇为辛苯昔醇-40。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述制剂在环境条件下稳定至少5个月。
37.根据权利要求36所述的眼部局部制剂，其中所述制剂在环境条件下稳定至少6个月。
38.根据权利要求37所述的眼部局部制剂，其中所述制剂在环境条件下稳定至少7个月。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述制剂为ph为约6.5至约7.5的水性制剂。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约0.05mm至约5mm之间。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约0.5mm至约5mm之间。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约1mm至约5mm之间。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约1.5mm至约5mm之间。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约2mm至约5mm之间。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约2.5mm至约5mm之间。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约3mm至约5mm之间。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约3.5mm至约5mm之间。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林的浓度在约4mm至约5mm之间。
49.一种(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的眼部局部制剂，其具有约0.01mm至约5mm之间的浓度，并且在环境条件下稳定至少5个月，并且包含三种或更多种选自以下的组分：丙三醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407或f127、泰洛沙泊、elp、rh 40、hs15、羟丙甲纤维素、pvp、premulentmtr-1或premulentm tr-2和辛苯昔醇-40，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
50.根据权利要求49所述的眼部局部制剂，其中所述眼部制剂基本上由三种或更多种选自以下的组分组成：丙三醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407或f127、泰洛沙泊、elp、rh 40、hs15、羟丙甲纤维素、pvp、premulentmtr-1或premulentm tr-2和辛苯昔醇-40，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
51.根据权利要求49所述的眼部局部制剂，其中所述眼部制剂基本上由rh40、辛苯昔醇-40和premulentm tr-2组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
52.根据权利要求49所述的眼部局部制剂，其中所述眼部制剂基本上由rh40、hs15和pvp组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
53.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由丙三醇、elp、聚山梨醇酯80和羟丙甲纤维素组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
54.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由elp、聚山梨醇酯80和pvp组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
55.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由丙三醇、elp、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407和羟丙甲纤维素组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
56.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由丙三醇、rh 40、premulentm tr-2和pvp组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
57.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由hs15、premulentm tr-2、聚山梨醇酯80、辛苯昔醇-40和泊洛沙姆407组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
58.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂由聚山梨醇酯80、elp和pvp组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
59.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由elp、聚山梨醇酯80和泊洛沙姆407组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
60.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由elp、聚山梨醇酯80、pvp和泊洛沙姆407组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
61.根据权利要求49所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由丙三醇、elp、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407和羟丙甲纤维素组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
62.一种眼部局部制剂，其包含(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐、elp、聚山梨醇酯80、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、泊洛沙姆407、甘露糖醇、水和磷酸盐缓冲剂，并且具有约0.01mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度，并且在环境条件下稳定至少5个月，ph为约6至约8。
63.根据权利要求62所述的眼部局部制剂，其具有约0.05mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
64.根据权利要求62-63中任一项所述的眼部局部制剂，其具有约0.5mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
65.根据权利要求62-64中任一项所述的眼部局部制剂，其具有约1mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
66.根据权利要求62-65中任一项所述的眼部局部制剂，其具有约1.5mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
67.根据权利要求62-66中任一项所述的眼部制剂，其具有约2mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
68.根据权利要求62-67中任一项所述的眼部制剂，其具有约2.5mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
69.根据权利要求62-68中任一项所述的眼部制剂，其具有约3mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
70.根据权利要求62-69中任一项所述的眼部制剂，其具有约3.5mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
71.根据权利要求62-70中任一项所述的眼部制剂，其具有约4mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度。
72.根据权利要求62-71中任一项所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由elp、聚山梨醇酯80、pvp、泊洛沙姆407和甘露糖醇组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
73.根据权利要求62-72中任一项所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂由elp、聚山梨醇酯80、pvp、泊洛沙姆407和甘露糖醇组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂任选地包含苯扎氯铵(bak)和任选地ph调节剂。
75.根据权利要求62-71中任一项所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由elp、聚山梨醇酯80、pvp、泊洛沙姆407、甘露糖醇和bak组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
76.根据权利要求62-71中任一项所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂由elp、聚山梨醇酯80、pvp、泊洛沙姆407、甘露糖醇和bak组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
77.一种眼部局部制剂，其包含(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐、elp、聚山梨醇酯80、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k-30、泊洛沙姆407、甘露糖醇、水和磷酸盐缓冲剂，并且具有最高达约5mm的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度，并且在环境条件下稳定至少5个月，ph为约6.5。
78.一种(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的眼部局部制剂，其具有约0.01mm至最高达约5mm之间的浓度，包含elp、聚山梨醇酯80、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k-30、泊洛沙姆407、甘露糖醇、水和磷酸盐缓冲剂，并且在环境条件下稳定至少5个月，ph为约6.5。
79.一种水性眼部局部制剂，其具有约0.05mm至最高达约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度，ph为约6至约8，并且在环境条件下稳定至少5个月，并且包含丙三醇、elp、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素和甘露糖醇。
80.根据权利要求78或79中任一项所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂任选地包含bak和ph调节剂。
81.根据权利要求80所述的眼部制剂，其中所述眼部制剂基本上由丙三醇、elp、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素、甘露糖醇以及任选地苯扎氯铵和任选地ph调节剂组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
82.根据权利要求80所述的眼部局部制剂，其中所述眼部制剂由丙三醇、elp、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素、甘露糖醇和bak组成，呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
83.一种(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的眼部局部制剂，其具有约0.05mm至约5mm之间的浓度，ph为约6至约8，并且在环境条件下稳定至少4个月，并且包含elp、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、pvp k-30、甘露糖醇和任选地ph调节剂。
84.根据权利要求83所述的眼部局部制剂，其中所述眼部制剂基本上由elp、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、pvp k-30、甘露糖醇组成，并且呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
85.根据权利要求83所述的眼部局部制剂，其中所述眼部制剂由elp、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆407、pvp k-30、甘露糖醇组成，并且呈ph为约6至约8的水性制剂形式。
86.根据权利要求1-85中任一项所述的眼部局部制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
87.一种包含(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的药物组合物，其具有约0.05mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度，并且在环境条件下稳定至少4个月，并且包含三种或更多种选自以下的组分：
88.一种用于滴眼剂的局部制剂，其包含(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐、elp、聚山梨醇酯80、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k-30、泊洛沙姆407、甘露糖醇、水和磷酸盐缓冲剂，并且具有约0.01mm至约5mm之间的(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐浓度，并且在环境条件下稳定至少5个月，ph为约6至约8。
89.根据权利要求88所述的局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的浓度为约0.05mm至5mm。
90.根据权利要求88所述的局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的浓度为约0.1mm至5mm。
91.根据权利要求88所述的局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的浓度为约0.5mm至5mm。
92.根据权利要求88所述的局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的浓度为约1mm至5mm。
93.根据权利要求88所述的局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的浓度为约1.5mm至5mm。
94.根据权利要求88所述的局部制剂，其中所述(左旋)克罗卡林或其药学上可接受的盐的浓度为约2mm至5mm。
95.根据权利要求88所述的局部制剂，其中所述(...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·M·胡托，M·P·福特施，G·奥尔雷德，R·卡萨莱，B·M·维罗斯特科，
申请(专利权)人：奎拉里斯生物公司，
类型：发明
国别省市：
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