含水药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及含有１－（２－二甲基氨基乙基）－３－（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）－５－苯基－９－三氟甲基－３，４，４ａ，５，６，１０ｂ－六氢－２Ｈ－吡喃并［３，２－ｃ］喹啉－２－基甲基）脲作为活性成分的含水药物制剂、适合用于制备所述含水药物制剂的液体药物制剂以及制备所述制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含水药物制剂本专利技术涉及包含1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2议，438，511，1(^8)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4，4a，5，6，10b-六氢-2H-吡喃并[3，2-c喹啉-2-基曱基)脲作为活性 化合物的含水药物组合物、适合用于制备所述含水药物组合物的液体药物 组合物以及制备所述组合物的方法。1-(2- 二曱基氨基乙基)-3-((2R，4aS,5R，10bS)-5-苯基-9-三氟曱基 -3，4，43，5，6，101)-六氢-211-吡喃并[3，2《1喹啉-2-基甲基)脲是有丝分裂动力蛋 白Eg5的特异性抑制剂，结构式如下抑制动力蛋白Eg5会导致纺锤丝断裂，从而导致细胞分裂过程中子细 胞的染色体不再正确分裂。总之，这会导致有丝分裂停止，从而导致正在 分裂的细胞相继死亡。由于Eg5在细胞分裂(有丝分裂)过程中的特定功能， 该作用主要涉及快速分裂的和不完全分化的细胞。1-(2- 二曱基氨基乙基)-3-((2R,4aS，5R,10bS)-5-苯基-9-三氟曱基 -3，4，4a，5，6，10b-六氢-2H-吡喃并[3，2-cl喹啉-2-基曱基)脲是一种很有前景的 活性化合物，用于治疗与血管生成增加相关的多种疾病和不适，如癌症、 肿瘤的形成、生长与扩散、动脉硬化、眼疾病、脉络膜新血管形成与糖尿 病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、伤口愈合或移植 物排斥反应等。特别有意义的是该活性化合物用于治疗或预防癌症疾病的 用途。在上下文中，活性化合物意指1-(2- 二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢-2H-吡喃并[3，2-cl喹啉-2-基曱基)脲。如果活性化合物用于危重症的治疗，如治疗癌症疾病，其能优选以溶液形式胃肠外施用。因此，就治疗应用而言，能胃肠外施用的活性化合物的溶液、特别是水溶液是合乎需要的。活性化合物的适宜水溶液应当与特定的治疗要求相匹配，特别是它们应当包含治疗必需量的活性化合物，并且具有足够的贮存稳定性。然而，在制备该活性化合物的能胃肠外施用的水溶液时已经发现该化合物很不稳定。因此，以水溶液的形式(例如活性化合物的生理盐水溶液)在室温下贮存仅数小时后该活性化合物就发生非常强烈的降解(2小时后大约降解20%)，以致于不再适合用于人的治疗施用。由于快速降解，在实践中不能确保在每种情况下以所需的量和质量重复施用水溶液形式的活性化合物。而且，在水溶液中发生的活性化合物降解伴有降解产物的增加，从毒理学的角度看，这是不希望的。由于活性化合物的降解速度快，在施用前即刻制备活性化合物的水溶液也不能避免这些问题。另外，这种方法还有缺点，即这种方法将伴有显著增加的后续操作复杂性，因此很难在常规临床操作中执行。总之，该活性化合物在水溶液中的不稳定性使得不能胃肠外施用该活性化合物的水溶液。为了提供足够稳定的含水药物组合物，已经进行了大量实验。例如，试图通过调节pH值或添加緩沖介质来改善贮存稳定性，但没有成功。本专利技术的目的是提供一种能胃肠外施用并且具有足够的贮存稳定性的1-(2- 二曱基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟曱基-3，4,43,5，6，101>六氢-2H-吡喃并[3，2-c会啉-2-基甲基)脲的含水组合物。另外，为了能胃肠外施用，该含水药物组合物不应包含任何毒理学上不可接受的辅料。令人惊奇的是，已经能提供符合这些要求的组合物，条件是除了活性化合物以外，该组合物还包括至少一种非离子型表面活性剂和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。因此，本专利技术涉及一种含水药物组合物，其包含作为活性化合物的l-(2-二曱基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯^2S—7-^ i ^^-j，，，，ii，J，u，ivu—v、 ^ii—rnj'i千^71 1^3，么-CJ^ ^P1^-^一^^ T ^^J/K|^、 玉少 一种非离子型表面活性剂和至少 一种含有至少 一个羟基的有机溶剂。在上下文中，含水，，或水溶液意指水或者水与其他溶剂的混合物，特别是与有机溶剂的混合物。如果一种或多种物质溶解在水或水与其他溶剂的混合物中，即是水溶液。如果水溶液包含一种或多种活性化合物，并且如果其适合于在人或动物中进行预防或治疗应用，即是含水药物组合物。如果水溶液/含水药物组合物包含有机溶剂，则后者优选是适于胃肠外使用的那些，如二甲亚砜(DMSO)，特别是醇，如乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇和四氢吹喃聚乙二醇醚(glycofurol)。如果液体组合物只包含有机溶剂或者所存在的天然的和未稀释形式的有机溶剂已经具有一定的水含量(因此，例如，纯乙醇具有约4%的水含量)，并不是含水组合物。然而，如果水或水溶液(例如生理盐水溶液)被添加到该类组合物中，则产生了本申请意义上的含水组合物。在上下文中，水意指溶剂水或含有水作为溶剂的溶液，例如包含辅料如等渗剂如氯化钠、磷酸钠或葡萄糖的水溶液。含有水作为唯一溶剂的溶液的实例是生理盐水溶液。1-(2- 二曱基氨基乙基)-3-((2R,4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟曱基-3，4，4a，5，6，10b-六氢-2H-吡喃并[3,2-c]会啉-2-基甲基)脲可以以游离碱的形式或以其酸加成盐之一的形式存在于药物组合物中，所述酸加成盐例如氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐或酒石酸盐。活性化合物优选以游离碱的形式存在。非离子型表面活性剂意指与离子型表面活性剂不同、在水溶液中不离解成离子型物质的表面活性物质。作为表面活性物质，非离子型表面活性剂具有表面活性剂的特征结构，即，它们含有至少一个极性(亲水性)官能团和至少一个疏水性基团。与只有在水溶液中由于离解成离子才产生亲水性基团的离子型表面活性剂不同，非离子型表面活性剂含有至少一个不离解成离子的极性非离子型官能团。含水组合物优选包含HLB值^的非离 子型表面活性剂。HLB是亲水亲油平衡(根据Griffin)的缩写。HLB值描 述非离子型表面活性剂的亲水/亲油(两亲)性质，是1至20之间的无量纲数 值，其是由分子中亲油与亲水部分的分子量比值计算得到的。在此100% 的亲水部分对应数值20。本专利技术的含水药物组合物包含一种或多种毒理学上容易耐受的非离 子型表面活性剂，特别是也能胃肠外施用的那些。这些特别是含有羟基和 /或醚桥作为亲水性官能团的非离子型表面活性剂。该类非离子型表面活性 剂的实例有聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊 洛沙姆)、聚乙二醇脂肪酸酯和聚乙二醇羟基脂肪酸酯等。聚氧乙烯失水山 梨醇脂肪酸酯(聚山梨西旨)是公知的，尤其是以商品名Tween被公知。适宜 的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯特别是聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸 酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂 酸酯。优选的是聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(例如Tween 2(f)和聚 氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(例如Tween 80 ),其中特别优选的是聚氧 乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯。聚氧乙烯-聚氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
含水药物组合物，其包含作为活性化合物的１－（２－二甲基氨基乙基）－３－（（２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，１０ｂＳ）－５－苯基－９－三氟甲基－３，４，４ａ，５，６，１０ｂ－六氢－２Ｈ－吡喃并［３，２－ｃ］喹啉－２－基甲基）脲、至少一种非离子型表面活性剂和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2007-5-10 102007021862.31.含水药物组合物，其包含作为活性化合物的1-(2-二甲基氨基乙基)-3-((2R，4aS，5R，10bS)-5-苯基-9-三氟甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢-2H-吡喃并[3，2-c]喹啉-2-基甲基)脲、至少一种非离子型表面活性剂和至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。2. 根据权利要求l所述的含水药物组合物，其特征在于一种或多种非离子型表面活性剂的HLB值>8。3. 根据权利要求2所述的含水药物组合物，其特征在于一种或多种非离子型表面活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚乙二醇羟基脂肪酸酯。4. 根据权利要求3所述的含水药物组合物，其特征在于一种或多种非离子型表面活性剂是甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和/或聚乙二醇(15)羟基硬脂酸酯。5. 根据权利要求l-4中一项或多项所述的含水药物組合物，其特征在于一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂是一元醇或多元醇和/或聚乙二醇。6. 根据权利要求5所述的含水药物组合物，其特征在于一种或多种含有至少一个羟基的有机溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和/或聚乙二醇。7. 根据权利要求6所述的含水药物组合物，其特征在于所存在的有机溶剂是乙醇。8. 根据权利要求l-7中一项或多项所述的含水药物组合物，其特征在于其包含以重量计0.1-20%的一种或多种非离子型表面活性剂和以重量计0.05-20%的至少 一种含有至少 一个羟基的有机溶剂。9. 根据权利要求8所述的含水药物组合物，其特征在于其包含以重量计0.2-5%的非离子型表面活性剂和以重量计0.1-5%的至少一种含有至少一个羟基的有机溶剂。10. 根据权利要求9所述的含水药物组合物，其特征在于其包含以重量计0.5-2%的非离子型表面活性剂和以重量计0.2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H鲍尔，N拉塞纳克，K阿默尔，B克梅雷尔，K海尔，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]