包含疏水性化合物和聚氨基酸结合物的组合物制造技术

本文描述了包含疏水性化合物和聚合物结合物的多种组合物。该组合物能够包含聚合物结合物、第一疏水性药物和第二疏水性药物。本文所述组合物的聚合物结合物能够与诸如显像剂、靶向剂、稳定剂和／或药物的多种试剂结合。此外，本文所述的聚合物结合物能够形成纳米颗粒，所述纳米颗粒通过将试剂以分子水平分散而在水性体系中有效地增溶该试剂，从而增加该试剂的功能性和／或生物利用度。本文所述的组合物可用于多种药物、生物分子和显像剂的输送应用，包括将试剂输送至身体的特定部位。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文总体上公开了包含疏水性化合物和聚氨基酸结合物的组合 物。本文公开的组合物可应用于多种药物、生物分子和显像剂的递送。 还7>开了将本文描述的组合物用于个体的治疗、诊断和/或显像的方 法。相关领域描述已经使用多种体系来输送药物、生物分子和显像剂。例如，这样 的体系包括胶嚢、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。已经表征和研究了多种基于聚酯的生物可降解体系。聚乳酸 (PLA)、聚羟基乙酸及其共聚物聚乳酸共羟基乙酸(PLGA)是用于药物 输送应用的设计和性能的一些较充分表征的生物材料。参见Uhrich, K.E,， Cannizzaro, S.M.， Langer， R.S. and Shakeshelf, K.M. Polymeric Systems for Controlled Drug Release (用于药物控释的聚合物体系). Chem. Rev. 1999， 99， 3181-3198和Panyam J, Labhasetwar V, Biodegradable nanoparticles fordrug and gene delivery to cells and tissue (向细胞和组织输送药物和基因的生物可降解纳米颗粒).Adv.药物. Deliv. Rev. 2003, 55, 329-47。另外，已经广泛使用曱基丙烯酸2-羟丙 酯(HPMA)生产应用于药物输送的聚合物。也已经研究了基于聚原酸酯 的生物可降解体系。参见Heller, J.; Barr， J.; Ng， S.Y.; Abdellauoi, K.S, and Gurny, R. Poly(ortho esters): synthesis, characterization, propertiesand uses (聚(原酸酯)合成、表征、性能及应用).Adv. Durg Del. Rev. 2002,54， 1015-1039。也已经研究了聚酐体系。这样的聚酐体系通常是 生物相容的并且可以在体内降解成相对无毒的化合物，该化合物作为 代谢物从身体消除。参见Kumar, N,; Langer， R.S. and Domb, A丄 Polyanhydrides: an overview (聚酐综述).Adv.药物Del. Rev. 2002, 54, 889-91。基于氨基酸的聚合物也已经被视为新生物材料的潜在来源。已经 研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸以输送低分子量化合物。已经 确认了数量较少的聚谷氨酸和共聚物作为药物输送的候选物质。参见 Bourke, S丄.and Kohn, J. Polymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物聚碳酸酯，多芳基化合物以 及与聚(乙二醇)的共聚物).Adv.药物Del. Rev., 2003， 55， 447-466。所给予的疏水性抗癌药、治疗蛋白和多肽的生物利用度通常很低。 这样的低生物利用度可能是由于疏水性药物和水溶液的双相溶液的不 相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环的快速消除。增加所给予 蛋白及其它小分子药剂的效能的一项技术需要将所给予药剂与诸如聚 乙二醇(PEG)分子的聚合物结合，这能够在体内提供防止酶降解的保 护。这样的PEG化(PEGylation)通常改善循环时间并因此改善所给予 药剂的生物利用度。然而，PEG在某些方面有缺点。例如，因为PEG是线形聚合物， 与支化聚合物相比，由PEG提供的空间保护有限。PEG的另一缺点是 它通常容易在其两端衍生化。这会限制能够与PEG结合的其它功能性 分子(例如有助于向特定组织输送蛋白或药物的那些)的数目。聚谷氨酸(PGA)是使疏水性抗癌药增溶的聚合物的另一选择。已 经报道了多种与PGA结合的抗癌药。参见Chun Li. Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates (聚(L-谷氨酸)-抗癌药结合物).Adv.药 物Del. Rev.， 2002， 54， 695-713。然而，目前FDA没有批准任何一种。于治疗卵巢癌和乳&泉癌的药物。Wani et al. Plant antitumor agents. VI.The isolation and structure of taxol， a novel antileukemic and antitumor agent from too/s &evz/oa (植物抗肿瘤剂.VI.来自红豆杉的新抗白血 病和抗肿瘤剂紫杉酚的分离和结构).J Am Chem Soc. 1971, 93， 2325-7)。然而，与其它抗癌药相似，由于其疏水性和在水溶液中的难 溶性，紫杉醇的生物利用度也低。使紫杉醇增溶的一种方式是将它配 制在Cremophor-EL和无水乙醇(l: 1, v/v)的混合物中。Sparreboom et al. Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokinetic Implications (人类血液中 Cremophor EL介导的紫杉醇分布的改变临床药物动力学推断).Cancer Research 1999，外，1454-1457)。这种制剂目前可以以Taxo^商购(Bristol-Myers Squibb)。使紫杉醇增溶的另 一方法是通过使用高速剪切均质化进行乳 化。Constantinides et al. Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel (^^》醇6々可通过 滤器消毒的乳剂的配方开发和抗肿瘤活性).Pharmaceutical Research 2000, 17， 175-182。最近，已经在一些临床试验中提出聚合物-紫杉醇 结合物，Ruth Duncan, The Dawning era of polymer therapeutics (聚合 物疗法的黎明时分).Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 347-360。 更近地，已经将紫杉醇与人白蛋白配制成纳米颗粒并已在临床研究中 使用 。 Damascelli et al Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007): Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and nec本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含第一疏水性药物、第二疏水性药物和聚合物结合物，其中：　所述聚合物结合物包含聚合物基质，所述聚合物基质将至少一部分的所述第一疏水性药物非共价地封装在所述聚合物基质中；　所述聚合物结合物包含通式（Ⅰ）重复单元：　 ＊＊＊　（Ⅰ）　其中ｎ为１或２；　每一Ａ↑［１］独立地为氧或ＮＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；并且　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的至少一个为包含所述第二疏水性药物的基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-9 60/916,9031.组合物，其包含第一疏水性药物、第二疏水性药物和聚合物结合物，其中所述聚合物结合物包含聚合物基质，所述聚合物基质将至少一部分的所述第一疏水性药物非共价地封装在所述聚合物基质中；所述聚合物结合物包含通式(I)重复单元其中n为1或2；每一A1独立地为氧或NR5，其中R5为氢或C1-4烷基；并且R1和R2中的至少一个为包含所述第二疏水性药物的基团。2. 如权利要求1所述的组合物，其中如果W和112中仅有一个为包含所述第二疏水性药物的基团，则Ri和I^中的另一个选自氢、d.h)烷基、<:6.2()芳基、铵基、碱金属、多齿配体、具有被保护的氧原子的多齿配体前体、包含靶向剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团和包含稳定剂的基团。3. 如权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚合物结合物还包含通式(II)重复单元<formula>formula see original document page 3</formula> 其中m为1或2;每一 A^虫立地为氧或NR6,其中116为氢或CM烷基；以及仗3和114各自独立地选自氢、铵和碱金属。4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述聚合物结合物还包含通式(III)重复单元<formula>formula see original document page 3</formula>其中117为氬、铵或;威金属。5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中所述第-疏水性药物具有与所述第二疏水性药物不同的化学结构。6. 如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中所述第 一疏水性药物具有与所述第二疏水性药物相同的化学结构。7. 如权利要求1至6中任一权利要求所述的组合物，其中至少一 种所述第一疏水性药物和至少一种所述第二疏水性药物为抗癌药。8. 如权利要求7所述的组合物，其中所述抗癌药选自紫杉烷类、 喜树碱类和蒽环类。9. 如权利要求8所述的组合物，其中所述紫杉烷类选自紫杉醇和 多西紫杉醇。10. 如权利要求9所述的组合物，其中所述紫杉烷类为紫杉醇。11. 如权利要求IO所述的组合物，其中紫杉醇在与所述紫杉醇的 C2，-碳连接的氧原子处与所述通式(I)重复单元结合。12. 如权利要求IO所述的组合物，其中紫杉醇在与所述紫杉醇的 C7-碳连接的氧原子处与所述通式(I)重复单元结合。13. 如权利要求8所述的组合物，其中所述喜树碱类为喜树碱。14. 如权利要求8所述的组合物，其中所述蒽环类为阿霉素。15. 如权利要求1至14中任一权利要求所述的组合物，其中基于 所述第二疏水性药物与所述第 一疏水性药物和所述聚合物结合物的总 重量的质量比，所述聚合物结合物包含约1%至约50%(重量/重量)的 量的所述第二疏水性药物。16. 如权利要求1至15中任一权利要求所述的组合物，其中基于 所述第一疏水性药物与所述第一疏水性药物和所述聚合物结合物的总 重量的质量比，所述第一疏水性药物以约1%至约50%(重量/重量)的 量存在。17. 如权利要求1至16中任一权利要求所述的组合物，其中包含 所述第二疏水性药物的所述基团还包含连接基团。18. 如权利要求2至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述 靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸、半乳 糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮 生长因子(EGF)和抗体。19. 如权利要求2至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述 靶向剂与选自以下的受体相互作用 ，/33-整联蛋白、叶酸、脱唾液酸 糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维 细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。20. 如权利要求2至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述 光学显像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、咭吨染料、花 青染料和芘染料。21. 如权利要求2至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述 f兹共振显像剂包含Gd(III)化合物。22. 如权利要求21所述的组合物，其中所述Gd(III)化合物包含23.如权利要求21所述的组合物，其中所述Gd(III)化合物包含:24.如权利要求2至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述 多齿配体包含.o其中每一 R8独立地选自氢、铵和石威金属。25.如权利要求2至17中任一权利要求所述的组合物，其中所述 多齿配体包含<formula>formula see original document page 7</formula>其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑范，宋育承，王兴和，侯征，冯中灵，赵刚，俞磊，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]