作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒制造技术

本发明专利技术以通过给予包括雷帕霉素或其衍生物的纳米颗粒来治疗、稳定、预防和／或延迟癌症的方法为特征。本发明专利技术也提供包含含有载体蛋白和雷帕霉素或其衍生物的纳米颗粒的组合物（例如单位剂型）。本发明专利技术还提供治疗癌症的联合治疗方法，该联合治疗方法包括给予个体有效量的含雷帕霉素或其衍生物的纳米颗粒和第二疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及使用包含雷帕霉素或者其衍生物的纳米颗粒治疗、稳定、预防和/或 延迟癌症的方法和组合物。本申请还提供治疗癌症的联合治疗方法，其包括给予个体有效 量的含有雷帕霉素或者其衍生物的纳米颗粒和第二疗法。北旦 冃玩 大量的肿瘤不对药物和/或放疗应答是癌症治疗中的一个严重问题。事实上，尽 管在化疗领域中取得了一些进展，但上述问题是许多最普遍形式的人类癌症仍然抵抗有效 化疗干预的主要原因之一。 现在，主要应用三种疗法中的一种或联合来治疗癌症手术、放疗和化疗。手术是 传统方法，其中全部或部分的肿瘤被从机体去除。 一般地，手术仅对治疗较早期癌症有效。 虽然手术在去除位于一些部位例如乳房、结肠和皮肤处的肿瘤有时有效，但它不能用于治 疗位于手术者不可及的其它区域的肿瘤，也不能用于治疗播散性肿瘤情况如白血病。对于 50%以上的癌症个体，他们在被诊断时已不再是有效手术治疗的候选者。手术方法可以增 加手术期间肿瘤通过血液循环的转移。大多数癌症个体不是在诊断或手术时死于癌症，而 是死于癌症的转移和复发。 其它治疗也常常是无效的。放射治疗仅对癌症早期和中期表现为临床局部化疾病 的个体有效，而对于伴有转移的晚期癌症无效。放疗一般用于含有异常增殖性组织的对象 机体的限定区域，目的是使异常组织吸收的剂量最大化并使附近正常组织吸收的剂量最小 化。然而，将治疗性放射选择性给予异常组织是困难的(如果不是不可以的话)。因此，与 异常组织接近的正常组织在整个治疗过程中也暴露于放射的潜在损害剂量。因此，放疗技 术破坏异常增殖细胞的效应由对附近正常细胞的相关细胞毒性作用而被抵消。因此，放疗 技术具有固有的窄的治疗指数，这使得大多数肿瘤被不充分治疗。甚至最佳的放疗技术也 可以引起不完全的肿瘤縮小、肿瘤复发、增加肿瘤负荷和诱导对放射具有抗性的肿瘤。 化学治疗包含细胞复制或细胞代谢的破坏。化疗可以是有效的，但具有严重的副 作用，例如，恶心、白细胞减少、脱发、体重减轻和其它毒性作用。由于极端毒性的副作用，许 多癌症个体不能成功地完成整个化疗方案。化疗诱导的副作用显著影响个体的生活质量，并可以明显影响个体对治疗的依从性。此外，与化疗剂有关的不利副作用一般是给予这些 药物中的主要的剂量限制性毒性(dose-limitingtoxicity)。例如，粘膜炎是几种抗癌药 的主要剂量限制性毒性之一，所述抗癌药包括5-FU、甲氨喋呤和抗肿瘤抗生素如多柔比星。 这些化疗诱导的副作用中的许多如果严重的话可以导致住院治疗，或者需要用止痛剂治疗 以治疗疼痛。 一些癌症个体由于对化疗的耐受不良而死于化疗。抗癌药的极端副作用是由 这些药物的靶向特异性不良而引起的。药物循环通过个体的大多数正常器官以及目标靶肿 瘤。引起副作用的靶特异性不良也降低化疗的效果，因为仅有一部分药物被正确靶向。化 疗的效果由于抗癌药在靶肿瘤内的保持性差而被进一步降低。 与化疗相关的另一个问题是抗药性的发展。抗药性是给予疾病不应答于一种或多 种治疗药物的情况的名称。抗药性可以是固有的，这意味着疾病从未对一种药物或多种药 物产生应答，或者可以是获得性的，这意味着疾病停止对该疾病先前对其应答的一种药物 或多种药物产生应答。包括了联合化疗的联合治疗有避免抗性细胞出现和杀死先前存在的 已经有药物抗性的细胞的两种可能的益处。 由于目前癌症治疗的局限性，赘生物、肿瘤和癌症的严重程度和广度，对治疗、稳 定、预防和/或延迟癌症的其它或可选疗法仍然存在显著的兴趣和需求。优选地，这种治疗 克服目前手术、化疗和放疗治疗的缺点。专利技术简述 本专利技术提供了使用包含雷帕霉素或其衍生物的纳米颗粒治疗癌症的方法。因此， 在一些实施方式中，本专利技术提供治疗个体中癌症的方法，其通过给予个体(例如人)有效量 的包含含有雷帕霉素或其衍生物和载体蛋白的纳米颗粒的组合物来实施。在一些实施方 式中，癌症是早期癌、非转移癌、原发癌、晚期癌、局部晚期癌、转移癌症、缓解期癌、复发癌、 辅助情况癌(cancer in anadjuvant setting)、新辅助情况癌(cancer in a neoadjimnt setting)或激素疗法基本无效的癌。在一些实施方式中，癌症是实体瘤(solid tumor)。在 一些实施方式中，癌症不是实体瘤(也就是除了实体瘤)。在一些实施方式中，癌症是浆细 胞瘤(plasmacytoma)。在一些实施方式中，癌症是多发性骨髓瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肺 癌、黑素瘤、脑癌(例如恶性胶质瘤)、卵巢癌或者乳腺癌。在一些实施方式中，癌症不是癌 瘤(carcinoma) (g卩，除了癌瘤)。在一些实施方式中，癌症不是结肠癌(即，除了结肠癌)。 在一些实施方式中，癌症不是乳腺癌(即，除了乳腺癌)。在一些实施方式中，癌症不是卵巢 癌、前列腺癌或脑癌。在一些实施方式中，癌症的一种或者多种症状得到改善。在一些实施 方式中，癌症被延迟或者被预防。 在一些实施方式中，有效量组合物中雷帕霉素或其衍生物的量是在大约54mg到 大约540mg的范围之内，例如大约180mg到大约270mg范围内，或者是大约216mg。在一 些实施方式中，雷帕霉素或其衍生物是肠胃外给予(例如静脉内给予)。在一些实施方式 中，不向个体给予紫杉烷(即，除了紫杉烷)。在一些实施方式中，给予的紫杉烷不是纳米 颗粒紫杉烷组合物。在一些实施方式中，雷帕霉素或其衍生物是被给予个体用于治疗癌症 的仅有的药学活性剂。在一些实施方式中，给予雷帕霉素。在一些实施方式中，组合物包 括大约50%以上的纳米颗粒形式的雷帕霉素或其衍生物。在一些实施方式中，载体蛋白是 白蛋白如人血清白蛋白。在一些实施方式中，在组合物中纳米颗粒的平均直径不大于大约200nm(例如不大于大约100nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是无菌可过滤的。在 一些实施方式中，在纳米颗粒中载体蛋白与雷帕霉素或其衍生物的重量比是在大约18 : 1 以下。在一些实施方式中，在纳米颗粒组合物中载体蛋白与雷帕霉素或其衍生物的重量比 是在大约18 : 1以下。 本专利技术也提供了用于治疗癌症的药物组合物例如单位剂型。因此，在一些实施方 式中，本专利技术提供包括含有雷帕霉素或其衍生物和载体蛋白的纳米颗粒的药物组合物(例 如单位剂型的药物组合物)。在一些实施方式中，组合物也包括药学上可接受的载体。在各 种实施方式中，癌症是早期癌、非转移癌症、原发癌、晚期癌、局部晚期癌、转移癌症、缓解期 癌、复发癌、辅助情况癌、新辅助情况癌或激素疗法基本无效的癌。在一些实施方式中，癌症 是实体瘤。在一些实施方式中，癌症不是实体瘤(也就是说，除了实体瘤)。在一些实施方 式中，癌症是浆细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是多发性骨髓瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肺 癌、黑素瘤、脑癌(例如恶性胶质瘤)、卵巢癌或乳腺癌。在一些实施方式中，癌症不是癌瘤 (也就是说，除了癌瘤)。在一些实施方式中，癌症不是结肠癌(也就是说，除了结肠癌)。 在一些实施方式中，癌症不是乳腺癌(也就是说，除了乳腺癌)。在一些实施方式中，癌症不 是卵巢癌、前列腺癌或脑癌。在一些实施方式中，癌症的一种或者多种症状得到改善。在一 些实施方式中，癌症被延迟或者被预防。 在一些实施方式中，在组合物中雷本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗个体中癌症的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的组合物，所述组合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和载体蛋白的纳米颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-7 60/905,787;US 2007-4-13 60/923,456;US 治疗个体中癌症的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的组合物，所述组合物包含含有雷帕霉素或其衍生物和载体蛋白的纳米颗粒。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是早期癌、非转移癌症、原发癌、晚期癌、 局部晚期癌、转移癌症、缓解期癌、复发癌、辅助情况癌、新辅助情况癌或激素疗法基本无效 的癌。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是浆细胞瘤。5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、肾细胞癌、前列腺 癌、肺癌、黑素瘤和乳腺癌。6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症不是结肠癌。7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症的一种或多种症状得到改善。8. 根据权利要求l所述的方法，其中所述癌症被延迟。9. 根据权利要求1所述的方法，其中在所述有效量组合物中的所述雷帕霉素或其衍生 物的量在大约180mg到大约270mg的范围内。10. 根据权利要求9所述的方法，其中在所述有效量组合物中的所述雷帕霉素或其衍 生物的量是大约216mg。11. 根据权利要求1所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物被肠胃外给予。12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物静脉内给予。13. 根据权利要求1所述的方法，其中紫杉烷不被给予所述个体。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述雷帕霉素或其衍生物是被给予所述个体用 于治疗癌症的唯一药学活性剂。15. 根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含大约50%以上的纳米颗粒形式 的所述雷帕霉素或其衍生物。16. 根据权利要求1所述的方法，其中所述载体蛋白是白蛋白。17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。18. 根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物中所述纳米颗粒的平均直径不大于 大约200nm。19. 根据权利要求1所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中所述载体蛋白与所述雷 帕霉素或其衍生物的重量比不大于大约18 : 1。20. 根据权利要求l所述的方法，其中所述个体是人。21. 治疗癌症的单位剂型，其包括(a)含有载体蛋白和雷帕霉素或其衍生物的纳米颗 粒，其中所述单位剂型中所述雷帕霉素或其衍生物的量在大约180mg到大约270mg范围内， 和(b)药学上可接受的载体。22. 根据权利要求21所述的单位剂型，其中在所述单位剂型中所述雷帕霉素或其衍生 物的量是大约216mg。23. 根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述载体适合于肠胃外给予。24. 根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述载体适合于静脉内给予。25. 根据权利要求21所述的单位剂型，其不存在紫杉烷。26. 根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述雷帕霉素或其衍生物为所述单位剂型中含有的用于治疗癌症的唯一药学活性剂。27. 根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述组合物包含大约50%以上的纳米颗粒 形式的所述雷帕霉素或其衍生物。28. 根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述载体蛋白是白蛋白。29. 根据权利要求28所述的单位剂型，其中所述白蛋白是人血清白蛋白。30. 根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述组合物中所述纳米颗粒的平均直径不 大于大约200nm。31. 根据权利要求21所述的单位剂型，其中在所述纳米颗粒组合物中所述载体蛋白与 所述雷帕霉素或其衍生物的重量比不大于大约18 : 1。32. 试剂盒，其包括(a)纳米颗粒，所述纳米颗粒包括载体蛋白和雷帕霉素或其衍生 物，其中在所述试剂盒中所述雷帕霉素或其衍生物的量是在大约180mg到大约270mg的范 围内，和(b)使用所述试剂盒治疗癌症的说明书。33. 根据权利要求32所述的试剂盒，其中所述试剂盒中所述雷帕霉素或其衍生物的量 为大约216mg。34. 根据权利要求32所述的试剂盒，其中所述载体适合于肠胃外给予。35. 根据权利要求34所述的试剂盒，其中所述载体适合于静脉内给予。36. 根据权利要求32所述的试剂盒，其不存在紫杉烷。37. 根据权利要求32所述的试剂盒，其中所述雷帕霉素或其衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：NP德塞，P孙雄，V德留，
申请(专利权)人：阿布拉科斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]