瑞卢戈利及其四步合成方法技术

本发明专利技术提供了一种瑞卢戈利的四步合成方法，属于药物合成技术领域。其四步合成包括以下步骤：(1)化合物G与3‑氨基‑6‑甲氧基哒嗪在缩合剂，碱作用反应，得到化合物H；(2)化合物H在碱的作用下环合反应，得到化合物I；(3)化合物I与氨基甲酸酯在金属钯或铜、配体、碱的作用下得到化合物J；(4)化合物J与甲氧胺盐酸盐在碱的作用下胺酯交换反应得到瑞卢戈利，本发明专利技术反应条件温和，操作简便，反应收率高，工艺更加安全，产品好纯化，生产成本低，绿色环保，适合商业规模化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体地，涉及瑞卢戈利及其四步合成方法。

技术介绍

1、瑞卢戈利是一种非肽小分子促性腺激素释放激素gnrh受体拮抗剂，作为第一个口服的gnrh拮抗剂，其可通过与垂体前叶腺体中的gnrh受体结合并阻断该受体，减少黄体生成激素(lh)和促卵泡激素(fsh)的释放，从而减少女性卵巢中雌激素和孕激素的产生。本品也会减少男性睾酮的产生，因而对于激素依赖性病症有良好的治疗效果。

2、瑞卢戈利(relugolix)，cas号:737789-87-6,化学名称为n-[4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基)-n'-甲氧基脲。瑞卢戈利是由takeda pharmaceutical co ltd(武田制药)和asks研发的一种口服小分子促性腺激素释放激素受体(gnrh)拮抗剂，用于治疗各种性激素相关疾病。2019年1月8日经日本医药品与医疗器械局pmda批准在日本上市，商品名为relumina，上市适应症为子宫平滑本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种瑞卢戈利的四步合成方法，其特征在于：其合成路线包括:

2.根据权利要求1所述的瑞卢戈利的四步合成方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物G、3-氨基-6-甲氧基哒嗪、碱、缩合剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～4)：(1～3)；反应温度为25～80℃；反应时间为1～12h。

3.根据权利要求1所述的瑞卢戈利的四步合成方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物H、碱的摩尔比为1：(0.01～4)；反应温度为25～80℃；反应时间为0.5～12h；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠中的一种；有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。

4.化合物J：

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【技术特征摘要】

1.一种瑞卢戈利的四步合成方法，其特征在于：其合成路线包括:

2.根据权利要求1所述的瑞卢戈利的四步合成方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物g、3-氨基-6-甲氧基哒嗪、碱、缩合剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～4)：(1～3)；反应温度为25～80℃；反应时间为1～12h。

3.根据权利要求1所述的瑞卢戈利的四步合成方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物h、碱的摩尔比为1：(0.01～4)；反应温度为25～80℃；反应时间为0.5～12h；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠中的一种；有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。

4.化合物j：

5.根据权利要求1所述的瑞卢戈利的四步合成方法，其特征在于：步骤(3)中，用金属钯作为催化剂时，所述化合物i、氨基甲酸酯、金属钯、配体、碱的摩尔比为1：(1～2)：

6.根据权利要求1所述的瑞卢戈利的四步合成方法，其特征在于：步骤(3)中，用金属钯作为催化剂时，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种；有机溶剂为二氧六环、甲苯、n,n二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱伟，冯宇，张贞生，卢刚，钟为慧，凌飞，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：