磺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可用于治疗与谷氨酸功能衰退有关的疾病，如精神病和神经病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传递是受神经递质(由发送神经元释放)和接受神经元上的表面受体(引起该接受神经元的兴奋)之间的相互作用控制的。L-谷氨酸为CNS中最丰富的神经递质，它介导哺乳动物的主要兴奋通路，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。对谷氨酸产生应答的受体被称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。参见Watkins和Evans的Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges和Cotman的Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen和Honore的Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性氨基酸在生理上非常重要，在各种生理过程中发挥作用，例如长时程增强作用(学习和记忆)、突触可塑性的形成、运动控制、呼吸、心血管调节以及感觉感受作用。兴奋性氨基酸受体分为两种普通类型。与神经元的细胞膜中阳离子通道的开端直接偶联的受体被称为“离子型(ionotropic)”。人们将该种类型的受体再分为至少三种亚型，根据它们对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)以及红藻氨酸(KA)的去极化作用而定义。第二种普通类型的受体为G-蛋白或第二信使-连接的“代谢型(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体。该第二种类型与多种第二信使系统偶联，从而导致增强的磷酸肌醇的水解、磷脂酶D的激活、c-AMP形成的增加或减少以及离子通道功能的改变(Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci.，14，13(1993))。两种类型的受体似乎都不仅介导沿兴奋通路的正常的突触传递，而且参与发育以及整个生命过程中的突触有关的改变(Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990))。AMPA受体由四种称作GluR1-GluR4的蛋白质亚基装配，而红藻氨酸受体由亚基GluR5-GluR7和KA-1以及KA-2装配(Wong和Mayer，Molecular Pharmacology 44505-510，1993)。然而目前还不知道这些亚基在天然状态下是如何结合的。但是，人们已经阐明了每种亚基的某些人类变体的结构，并且已经克隆了表达单独的亚基变体的细胞系，而且将其掺入到试验体系中，这些体系被设计来鉴定与它们结合或与它们相互作用的化合物，因此通过这些化合物调节它们的功能。由此，欧洲专利申请公开号EP-A2-0574257公开了人类亚基变体GluR1B、GluR2B、GluR3A和GluR3B。欧洲专利申请公开号EP-Al-0583917公开了人类亚基变体GluR4B。AMPA和红藻氨酸受体的一个显著特性是它们使谷氨酸快速失活和脱敏(Yamada和Tang，The Journal of Neuroscience，1993年9月，13(9)3904-3915和Kathryn M.Partin，J Neuroscience，1996年11月1日，16(21)6634-6647)。人们已知可使用某些化合物抑制AMPA和/或红藻氨酸受体对谷氨酸进行的快速脱敏和失活。这些化合物的该种作用常常被另外称为所述受体的“增强作用”。一种(可以选择性增强AMPA受体的功能的)此类化合物为环噻嗪(Partin等，Neuron，第11卷，1069-1082，1993)。于1998年8月6日公开的国际专利申请公开WO98/33496公开了某些磺酰胺衍生物，这些磺酰胺衍生物可用于治疗精神病和神经病，如认知性疾病；神经退化性疾病，如阿尔茨海默氏病；老年性痴呆；年龄导致的记忆减退；运动疾病，如迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈痛、肌阵挛症和帕金森氏病；药物诱导的逆转状态(如可卡因、苯丙胺、酒精诱导的状态)；抑郁症；注意力不集中；注意力不集中的过度反应症；精神病；与精神病相关的认知缺陷以及药物诱导的精神病。本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐 式I本专利技术还提供了一种增强病人的谷氨酸受体功能的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式I的化合物。另外，本专利技术提供了一种治疗病人的抑郁症的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式I的化合物。本专利技术还提供了一种治疗病人的精神分裂症的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式I的化合物。另外，本专利技术提供了一种治疗病人的认知性疾病的方法，所述方法包括向所述病人给服有效量的式I的化合物。本专利技术还提供式I化合物(包括其水合物)的药用组合物，所述药用组合物包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的作为活性成分的式I的化合物。本专利技术还包括新的中间体以及合成式I化合物的方法。另外，本专利技术提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在增强谷氨酸受体功能中的用途。本专利技术的另一方面提供了式I的化合物在制备用于增强谷氨酸受体功能的药物中的用途。本专利技术还提供一种包括包装材料和包含在所述包装材料中的式I化合物或其药学上可接受的盐的产品，其中所述包装材料包括标签，其用于表明所述式I的化合物可用于治疗以下至少一种的疾病阿尔茨海默氏病、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁症和认知性疾病。本专利技术还提供了一种通过以下方法制得的药用组合物，其中所述方法包括将{(2R)-2-乙基}苯基)苯基]丙基}胺溶解在适合的液态聚乙二醇中，随后将所得的溶液冷却至室温。专利技术详述在本说明书中，术语“增强的谷氨酸受体功能”是指谷氨酸受体(如AMPA受体)对谷氨酸或激动剂的任何提高的响应性，包括但不限于AMPA受体对谷氨酸的快速脱敏或失活的抑制作用。式I的化合物和它们的药学上可接受的盐通过它们作为谷氨酸受体功能的增强剂的作用可治疗或预防多种的疾病。这些疾病包括那些与谷氨酸功能衰退相关的疾病，如精神病和神经病，如认知性疾病；神经退化性疾病，如阿尔茨海默氏病；老年性痴呆；年龄导致的记忆减退；运动疾病，如迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈痛、肌阵挛症，张力障碍和帕金森氏病；药物诱导的逆转状态(如可卡因、苯丙胺、酒精诱导的状态)；抑郁症；注意力不集中；注意力不集中的过度反应症；精神病；与精神病相关的认知缺陷以及药物诱导的精神病。另外，式I化合物也可以用于治疗性功能障碍。式I的化合物还可用以改善记忆(包括短时记忆和长期记忆)和学习能力。本专利技术提供式I化合物治疗各种上述疾病的用途。此处所用的名称“{(2R)-2-乙基}苯基)苯基]丙基}胺”是指式I的化合物 式I此处所用的名称“(甲基磺酰基){2-乙基}苯基)苯基]乙基}胺”是指具有以下结构的非手性二聚体 此处所用的名称“((2R)-2-{4-氨基}乙基)苯基]苯基}丙基)胺”是指具有以下结构的手性二聚体 本专利技术包括由式I定义的化合物的药学上可接受的盐。此处所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的有机体基本无毒的上式化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括那些通过本专利技术的化合物与药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：＊＊＊或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MB阿诺，TJ布莱施，GW库夫，PL奥恩斯泰恩，DM齐默曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]