【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于医学领域，并且涉及结合bcma和cd3的双特异性抗体(及其抗原结合片段)，以及它们用于例如在实体器官移植前使患者对抗hla同种抗体脱敏的使用方法。
技术介绍
1、b细胞成熟抗原(bcma)也称为tnfrsf17或cd269，是一种缺乏信号肽并含有富含半胱氨酸的胞外结构域的iii型跨膜蛋白。bcma以及紧密相关的蛋白质促进不同发育阶段的b细胞存活。bcma仅在b细胞谱系细胞中表达，特别是在生发中心的滤泡间区中以及成浆细胞和分化的浆细胞上。bcma在浆细胞分化过程中被选择性诱导，并且是骨髓中长寿命浆细胞最佳存活所必需的。
2、cd3是与t细胞受体复合物(tcr)相关的在t细胞上表达的同源二聚体或异源二聚体抗原，是t细胞活化所必需的。功能性cd3由四种不同的链中的两种的二聚体缔合形成：ε、ζ、δ和γ。cd3二聚体排列方式包括γ/ε、δ/ε和ζ/ζ。已经显示出针对cd3的抗体使cd3聚集在t细胞上，从而以类似于负载有肽的mhc分子接合tcr的方式引起t细胞活化。因此，已经提出抗cd3抗体用于涉及t细胞活化的治疗目的。此...
【技术保护点】
1.一种降低需要实体器官移植的受试者中的同种抗体水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体或其抗原结合片段，所述双特异性抗体或其抗原结合片段包含特异性结合浆细胞上的人B细胞成熟抗原(BCMA)的第一抗原结合结构域，和特异性结合T细胞上的人CD3的第二抗原结合结构域。
2.如权利要求1所述的方法，降低所述受试者的同种抗体水平包括将所述同种抗体水平降低至低于在施用所述双特异性抗体或其抗原结合片段之前测量的基线同种抗体水平。
3.如权利要求1或2所述的方法，其还包括在施用所述双特异性抗体或其抗原结合片段之前测量所述受试者中的基线同种抗体水平
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种降低需要实体器官移植的受试者中的同种抗体水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体或其抗原结合片段，所述双特异性抗体或其抗原结合片段包含特异性结合浆细胞上的人b细胞成熟抗原(bcma)的第一抗原结合结构域，和特异性结合t细胞上的人cd3的第二抗原结合结构域。
2.如权利要求1所述的方法，降低所述受试者的同种抗体水平包括将所述同种抗体水平降低至低于在施用所述双特异性抗体或其抗原结合片段之前测量的基线同种抗体水平。
3.如权利要求1或2所述的方法，其还包括在施用所述双特异性抗体或其抗原结合片段之前测量所述受试者中的基线同种抗体水平。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述同种抗体水平和/或所述基线同种抗体水平通过单抗原珠测定来测量，并且所述同种抗体水平和/或所述基线同种抗体水平对应于峰值免疫显性抗hla抗体平均荧光强度。
5.如权利要求4所述的方法，其中相对于所述基线同种抗体水平，所述同种抗体水平的降低对应于峰值免疫显性抗hla抗体平均荧光强度降低≥50％。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述同种抗体水平通过单抗原珠测定来测量，并且所述同种抗体水平的降低对应于峰值免疫显性抗hla抗体平均荧光强度降低至＜5000。
7.一种降低需要实体器官移植的受试者的计算群体反应性抗体(cpra)水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体或其抗原结合片段，所述双特异性抗体或其抗原结合片段包含特异性结合浆细胞上的人b细胞成熟抗原(bcma)的第一抗原结合结构域，和特异性结合t细胞上的人cd3的第二抗原结合结构域。
8.如权利要求7所述的方法，其中降低所述受试者的所述cpra水平包括降低所述受试者的所述cpra水平至低于在施用所述双特异性抗体或其抗原结合片段之前测定的基线cpra水平。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述受试者的所述cpra水平：
10.一种在实体器官移植之前降低受试者对抗hla抗体的敏感性的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体或其抗原结合片段，所述双特异性抗体或其抗原结合片段包含特异性结合浆细胞上的人b细胞成熟抗原(bcma)的第一抗原结合结构域和特异性结合t细胞上的人cd3的第二抗原结合结构域，其中所述受试者在器官移植时的排斥风险不大于移植前计算群体反应性抗体(cpra)水平为90％的对照群体的排斥风险。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述受试者在器官移植时的排斥风险不大于移植前cpra水平为80％的对照群体的排斥风险。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述受试者在器官移植时的排斥风险不大于移植前cpra水平为50％至＜80％的对照群体的排斥风险。
13.一种在实体器官移植后降低受试者的同种移植物排斥风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体或其抗原结合片段，所述双特异性抗体或其抗原结合片段包含特异性结合浆细胞上的人b细胞成熟抗原(bcma)的第一抗原结合结构域，和特异性结合t细胞上的人cd3的第二抗原结合结构域，其中所述受试者在移植后间隔期间的排斥风险不大于移植前计算群体反应性抗体(cpra)水平为90％的对照群体的排斥风险。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述受试者在所述移植后间隔期间的排斥风险不大于移植前cpra水平为80％的对照群体的排斥风险。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者在所述移植后间隔期间的排斥风险不大于移植前cpra水平为50％至＜80％的对照群体的排斥风险。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述移植后间隔是器官移植后一天开始的3个月间隔。
17.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述移植后间隔是器官移植后一天开始的6个月间隔。
18.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述移植后间隔是器官移植后一天开始的12个月间隔。
19.如权利要求13-18中任一项所述的方法，其中所述受试者中的移植物功能在所述移植后间隔期间保持在等于或高于所述对照群体的功能水平的功能水平。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述实体器官选自由肾脏、肺、胰腺或心脏组成的组。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述实体器官是肾脏。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者患有慢性肾病并且需要血液透析。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述第一抗原结合结构域包含：
【专利技术属性】
技术研发人员：N·辛格，T·D·诺顿，O·哈拉里，A·利曼德，M·斯利曼，L·佩利，S·M·卡彭特，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：
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