细胞应激应答的缓解制造技术

本发明专利技术致力于对于治疗癌症和对于缓解化疗所触发的细胞应激应答有用的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术致力于对于治疗哺乳动物中的癌症有用的组合物和使用那些组合物来治疗哺乳动物中的癌症的方法。
技术介绍
恶性肿瘤(癌症)是美国第二位死因，排在心脏病之后(Boring等，CACancel J. Clin. 43 :7 (1993))。癌症的特征在于衍生自正常组织的赘生性细胞或异常细胞的数目增 加，所述细胞增殖而形成肿瘤块，这些赘生性肿瘤细胞侵入邻近组织，和产生经称作转移的 过程最终经血液或淋巴系统扩散至局部淋巴结和远端部位。在癌性状态中，细胞在正常细 胞不会生长的条件下增殖。癌症自身表现为极其多种形式，特征在于不同程度的侵入性和 攻击性。 在试图发现癌症疗法的有效细胞靶物的尝试中，研究人员试图鉴定与一种或多种 正常的非癌性细胞相比在一种或多种特定类型的癌细胞的表面上特异性表达的跨膜的或 以其它方式与膜结合的多肽。通常，此类膜结合多肽在癌细胞表面上表达的丰度要高于非 癌性细胞表面上的。此类膜结合细胞表面抗原多肽的鉴定产生了特异性靶向癌细胞的能 力，供经基于抗体的疗法进行的破坏用。在这点上，注意到基于抗体的疗法在某些癌症的治 疗中证明是非常有效的。例如，HERCEPTIN⑧和RITUXAN⑧(二者都来自Genentech 公司(South San Francisco,California))是分别已经成功用于治疗乳腺癌和非何杰金氏 淋巴瘤的抗体。更具体的说，HERCEPTIN⑧是重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，其选择 性结合人表皮生长因子受体2(HER2)原癌基因的胞外结构域。在25-30%的原发性乳腺癌 中观察到HER2蛋白过表达。RITUXAN⑧是遗传工程嵌合鼠/人单克隆抗体，其针对在正 常和恶性B淋巴细胞的表面上找到的CD20抗原。这两种抗体都是在CH0细胞中重组生产 的。 在试图发现癌症疗法的有效细胞靶物的其它尝试中，研究人员试图鉴定(1)与一 种或多种特定类型的非癌性正常细胞相比由一种或多种特定类型的癌细胞特异性生成的 非膜结合的多肽，(2)由癌细胞以显著高于一种或多种非癌性细胞的表达水平生成的多肽， 或(3)其表达特异性限制于只有一种(或非常有限数目的不同)组织类型的多肽，所述组 织出于癌性和非癌性两种状态(例如正常前列腺和前列腺肿瘤组织)。此类多肽可以保持 胞内定位，或者可以由癌细胞分泌。此外，此类多肽可以是不是由癌细胞自身表达的，而是 由生成或分泌对癌细胞具有强化或生长增强效果的多肽的细胞表达的。此类分泌多肽常常 是给癌细胞提供胜过正常细胞的生长或存活优势的蛋白质，而且包括诸如例如血管发生因 子、细胞粘附因子、生长因子等等的物质。此类非膜结合多肽的拮抗剂的鉴定预期会充当此 类癌症治疗的有效治疗剂。而且，此类多肽的表达样式的鉴定对于哺乳动物中特定癌症的5诊断会是有用的。尽管有哺乳动物癌症疗法中的上述进展，对分别能够检测哺乳动物中的肿瘤和有效抑制赘生性细胞生长或存活的别的治疗剂存在大大的需要，尤其对于前列腺癌更是这样。 前列腺癌是美国男性癌症死亡的首要原因，而且是此人群中的最常见恶性病(Landis等，CA Cancer J. Clin. 49 :8-31， 1999)。此类癌症的初始阶段一般以雄激素依赖性肿瘤细胞为特征，并且通过雄激素消减来治疗。随着癌症的进展，它一般变成雄激素不应的，而且目前没有有效的特异性疗法。 使用化疗的传统癌症治疗常常具有非故意的后果，其干扰治疗的成功。特别重要的是某些化疗剂的施用触发细胞应激应答。细胞应激应答可能给化疗所靶向的癌细胞提供存活优势。 专利技术概述 本专利技术涉及RAlc在癌性细胞的应激应答(stress response)中的作用。 一方面，本专利技术提供了缓解细胞中的细胞应激应答的方法，包括使所述细胞(优选癌细胞，更优选前列腺癌肿瘤细胞)接触降低或阻断所述细胞中RAlc表达或活性的化合物。在一个实施方案中，所述细胞应激应答是由化疗剂诱导的。优选的是，所述化合物提高所述细胞对所述化疗剂的敏感性。 本专利技术的另一方面提供了缓解前列腺癌肿瘤细胞中的细胞应激应答的方法，包括使所述肿瘤细胞接触降低或阻断RAlc表达或活性的化合物。在一个实施方案中，所述肿瘤细胞正在经历用诱导细胞应激应答的化疗剂进行的化疗。优选的是，所述化合物提高所述肿瘤细胞对所述化疗剂的敏感性。对所述化疗剂敏感的肿瘤细胞可以例如以比未接触所述化合物的细胞要高的比率(rate)经历凋亡或以比未接触所述化合物的细胞要高的比率经历生长停滞。 又一方面提供了缓解(改善)患者的细胞中的细胞应激应答的方法。此方法包括对所述患者施用有效量的降低或阻断RAlc表达或活性的化合物。在一个实施方案中，所述患者是癌症患者。在另一个实施方案中，所述细胞是前列腺癌肿瘤细胞。在又一个实施方案中，所述肿瘤细胞正在经历用诱导细胞应激应答的化疗剂进行的化疗。优选的是，所述化合物提高所述肿瘤细胞对所述化疗剂的敏感性。对所述化疗剂敏感的肿瘤细胞可以例如以比未接触所述化合物的细胞要高的比率经历凋亡或以比未接触所述化合物的细胞要高的比率经历生长停滞。 在本专利技术的这些方面，所述化疗剂优选是mTor抑制剂或Aktl/2抑制剂。合适的mTor抑制剂的例子包括雷帕霉素(r即amycin) 、 CCI-779、 RAD001、 AP23573、 XL7F65、和TAFA93、以及它们的活性衍生物或类似物。合适的Aktl/2抑制剂的例子包括GSK690693、哌立福辛(perifosine)、和XL418、以及它们的活性衍生物或类似物。 本专利技术的各个方面的一些实施方案中所使用的化合物是RAlc拮抗剂，诸如抗体、抗体片段、抗体偶联物、适体、小分子、或寡肽。优选的是，所述RAlc拮抗剂特异性阻断RAlc活性。在其它实施方案中，所述化合物降低RAlc表达。在又一些其它实施方案中，所述化合物阻断RAlc表达。在降低或阻断RAlc表达中有用的化合物包括反义多核苷酸、沉默RNA分子、催化性RNA分子、和RNA-DNA嵌合物。 本专利技术的另一方面提供了组合物，其包含RAlc拮抗剂，诸如抗RAlc抗体，和提高RAlc表达的化合物，诸如雷帕霉素、CCI-779、RAD001、AP23573、XL7F65、TAFA93、SK690693、 哌立福辛、和XL418、或其活性衍生物或类似物，任选进一步包含药学可接受载体。 本专利技术的又一方面提供了测定化疗剂是否诱导癌细胞(优选前列腺癌细胞，更优 选LNCaP细胞)中的细胞应激应答的方法。所述方法包括使癌细胞接触所述化疗剂并测定 所述癌细胞中的RAlc表达水平。RAlc表达超过对照细胞或超过接触所述化疗剂之前所述 癌细胞中的RAlc表达水平的升高指示对细胞应激应答的诱导。所述化疗剂优选是mTor抑 制剂或Aktl/2抑制剂、以及它们的活性衍生物或类似物。 本专利技术的又一方面提供了用联合疗法治疗癌症的方法。所述方法包括以下步骤， 使癌细胞接触提高RAlc表达的化疗剂，并使所述癌细胞接触有效量的特异性结合RAlc多 肽的化合物，诸如抗RAlc抗体。所述抗体优选是偶联至细胞毒剂的。所述化疗剂和所述化 合物的癌症治疗效果协同地超过所述化疗剂或化合物任一单独的效果。在一个实施方案 中，所述化疗剂是mTOR或Aktl/2抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓解细胞中的细胞应激应答的方法，包括使所述细胞接触降低或阻断所述细胞中的ＲＡ１ｃ表达或活性的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-2 60/892,806一种缓解细胞中的细胞应激应答的方法，包括使所述细胞接触降低或阻断所述细胞中的RA1c表达或活性的化合物。2. 权利要求l的方法，其中所述细胞是癌细胞。3. 权利要求2的方法，其中所述癌细胞是前列腺肿瘤细胞。4. 权利要求2或3的方法，其中所述细胞应激应答是由化疗剂诱导的。5. 权利要求4的方法，其中所述化疗剂选自mTor抑制剂和Aktl/2抑制剂。6. 权利要求5的方法，其中所述化疗剂是选自下组的一种或多种mTor抑制剂雷帕霉 素、CCI-779、 RAD001、 AP23573、 XL7F65、和TAFA93、以及它们的活性衍生物或类似物。7. 权利要求5的方法，其中所述化疗剂是选自下组的一种或多种Aktl/2抑制剂 GSK690693、哌立福辛、和XL418、以及它们的活性衍生物或类似物。8. 权利要求1的方法，其中所述化合物是RAlc拮抗剂。9. 权利要求8的方法，其中所述RAlc拮抗剂选自下组的一种或多种抗体、抗体片段、 抗体偶联物、适体、小分子、和寡肽。10. 权利要求9的方法，其中所述RAlc拮抗剂特异性阻断RAlc活性。11. 权利要求1的方法，其中所述化合物降低RAlc表达。12. 权利要求1的方法，其中所述化合物阻断RAlc表达。13. 权利要求11或12的方法，其中所述化合物选自下组的一种或多种反义多核苷 酸、沉默RNA分子、催化性RNA分子、和RNA-DNA嵌合物。14. 权利要求4的方法，其中所述化合物提高所述细胞对所述化疗剂的敏感性。15. —种缓解前列腺癌肿瘤细胞中的细胞应激应答的方法，包括使所述肿瘤细胞接触 降低或阻断RAlc表达或活性的化合物。16. 权利要求15的方法，其中所述肿瘤细胞正在经历用诱导细胞应激应答的化疗剂进 行的化疗。17. 权利要求16的方法，其中所述化疗剂选自mTor抑制剂和Aktl/2抑制剂。18. 权利要求17的方法，其中所述化疗剂是选自下组的一种或多种mTor抑制剂雷帕 霉素、CCI-779、 RAD001、 AP23573、 XL7F65、和TAFA93、以及它们的活性衍生物或类似物。19. 权利要求17的方法，其中所述化疗剂是选自下组的一种或多种Aktl/2抑制剂 GSK690693、哌立福辛、和XL418、以及它们的活性衍生物或类似物。20. 权利要求15的方法，其中所述化合物是RAlc拮抗剂。21. 权利要求20的方法，其中所述RAlc拮抗剂选自下组的一种或多种抗体、抗体片 段、抗体偶联物、适体、小分子、和寡肽。22. 权利要求21的方法，其中所述RAlc拮抗剂特异性阻断RAlc活性。23. 权利要求15的方法，其中所述化合物降低RAlc表达。24. 权利要求15的方法，其中所述化合物阻断RAlc表达。25. 权利要求23或24的方法，其中所述化合物选自下组的一种或多种反义多核苷 酸、沉默RNA分子、催化性RNA分子、和RNA-DNA嵌合物。26. 权利要求16的方法，其中所述化合物提高所述肿瘤细胞对所述化疗剂的敏感性。27. 权利要求26的方法，其中所述肿瘤细胞以比未接触所述化合物的细胞高的比率经 历凋亡。28. 权利要求26的方法，其中所述肿瘤细胞以比未接触所述化合物的细胞高的比率经 历生长停滞。29. —种缓解患者的细胞中的细胞应激应答的方法，包括对所述患者施用有效量的降 低或阻断RAlc表达或活性的化合物。30. 权利要求29的方法，其中所述患者是...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉马利特，查尔斯廷德尔，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]