用于治疗甲状腺癌的Ｒａｆ抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及Ｒａｆ抑制剂在制备用于治疗甲状腺癌、特别是甲状腺乳头状癌（ＰＴＣ）的药物组合物中的应用；Ｒａｆ抑制剂在治疗甲状腺癌、特别是ＰＴＣ中的应用；治疗患有甲状腺癌、特别是ＰＴＣ的包括哺乳动物的温血动物、尤其是人类的方法，该方法通过向需要该治疗的所述动物施用对所述疾病有效剂量的Ｒａｆ抑制剂来进行。本发明专利技术还涉及Ｒａｆ抑制剂与铂化合物联合用于治疗甲状腺癌、特别是甲状腺乳头状癌的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗甲状腺癌的Raf抑制剂 专利
本专利技术涉及Raf抑制剂在制备用于治疗甲状腺癌、特别是曱状腺乳头 状癌(PTC)的药物组合物中的应用；Raf抑制剂在治疗甲状腺癌、特别是 PTC中的应用；治疗患有甲状腺癌、特别是PTC的包括哺乳动物的温血 动物、尤其是人类的方法，该方法通过向需要该治疗的所述动物施用对所 述疾病有效剂量的Raf抑制剂来进行。本专利技术还涉及Raf抑制剂与铂化合 物联合用于治疗甲状腺癌、特别是甲状腺乳头状癌的应用。
技术介绍
甲状腺癌是相对罕见的疾病，占每年所有新的癌症诊断的大约1%(在 美国每年26,000例)。最普遍的亚型是PTC，占所有曱状腺癌的大约80%。 虽然这些患者的大多数通过外科手术，接着辅以1311-放射性碘来治愈，但 这对一些患者无效，并且对于这些患者来i兌4艮少有治疗选择。PTC的基因特征显示有机会对该疾病采取靶向治疗，且令人特别感兴 趣的是Ras/Raf/MAPK通路内的粑点。多至70%的PTC表达B-Raf的突 变型(B-Raf鋼E)(Chiloeches, 2006 #270; Cohen， 2003 #287}。 B-Raf—般通 过Ras活化，且通过MEK的磷酸化和活化在该通路中起作用，以自细胞 表面受体传递增殖和存活信号。然而，B-RafV^E不需要通过Ras活化， 并組成性激活该通路，从而促进增殖失调并抑制凋亡。多至30%的这类肺瘤表达由基因重排引起并导致组成性活化受体酪 氨酸激酶活性和MAPK通路的活化(Viglietto， 1995 #288}的受体的突变型， 这一观察进一步mi了该通路在PTC中的重要性。因而，绝大多数PTC 肿瘤显示通过B-Raf或RET突变来活化MAPK通路，且靶向于RET或B-Raf的物质有潜在的治疗利益。因此有需要研究新的治疗方法。专利技术概述现已惊奇地发现Raf抑制剂 能治疗PTC。因jlt本专利技术涉及Raf抑制剂 在制备用于治疗PTC的药物中的应用。本专利技术还涉及Raf抑制剂在PTC 的治疗中的应用。本专利技术涉及治疗患有PTC的包括哺乳动物的温血动物、 尤其是人类的方法，该治疗通过向需要该治疗的所述动物施用对所述疾病 有效剂量的Raf抑制剂或其可药用盐来进行。专利技术详述Raf抑制剂是具有式(I)的被取代的苯并咪唑类化合物或其互变异构 体、立体异构体、多晶型物、g旨、代谢物或前体药物或所述化合物、互变 异构体、立体异构体、多晶型物、S旨、代谢物或前体药物的可药用盐(I)<formula>formula see original document page 6</formula>其中各R'独立地选自羟基、闺素、C,—6烷基、C6烷氧基、(C,—6烷基)硫烷基、(C烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； R2是d.6烷基或闺代(Cw烷基)； 各W独立地选自卤素、CL6烷基和CL6烷氧基；各W独立地选自羟基、Cw烷基、Cw烷氧基、卣素、杂环烷基羰基、 羧基、(CL6烷lL^)羰基、氨羰基、C^烷基氨羰基、氰基、环烷基、杂环 烷基、苯基和杂芳基；其中R1、 R2、 W和W可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取 代基所取代羟基、卤素、Cw烷基、卤代(Cw烷基)、C^烷氧基和卤代 (d—6烷氧基)；a是l、 2、 3、 4或5; b是0、 1、 2或3;且 c是l或2。在其他的实施方案中，提供了新的被取代的式(II)的苯并咪唑类化合物 或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物或所述 化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物的 可药用盐00/其中各R'独立地选自Cw烷基、C6烷氧基、羟基、卣素、(Cw烷基)硫 烷基、(C，—6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； 各W独立地选自卣素、Cj—6烷基和d-6烷氧基；各R4独立地选自羟基、C,-6烷基、d—6烷氧基、卤素、M、 (d—6烷 氧基)羰基、氨装基、氰基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；其中R1、 R2、 113和R可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取 代基所取代羟基、卤素、d-6烷基和Cw烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5; b是0、 1、 2或3;且 c是l或2。在其他的实施方案中，提供了新的被取代的式(IH)的苯并咪唑类化合 物或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物或所 述化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、西旨、代谢物或前体药物 的可药用盐7<formula>formula see original document page 8</formula>其中各R'独立地选自Cw烷基、C^6烷氧基、羟基、面素、(d—6烷基)硫烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；各R4独立地选自羟基、C,-6烷基、C,-6烷氧基、卤素、 、 (C,-6烷氧基)羰基、氨羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；其中W和！^可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取 代羟基、卤素、C,-6烷基和C烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 c是1或2。还公开了具有下式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、多晶 型物、酯、代谢物或前体药物或所述化合物、互变异构体、立体异构体、 多晶型物、西旨、代谢物或前体药物的可药用盐<formula>formula see original document page 8</formula>(IV)其中各W独立地选自C,一6烷基、Cw烷氧基、羟基、卣素、(d—6烷基)硫烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； R2是d—6烷基或卣代(C，.6烷基)； 各RS独立地选自卣素、C，-6烷基和C,—6烷氧基； 各W独立地选自羟基、C^烷基、C^烷氧基、卣素、絲、(Cw烷氧基)羰基、氨羰基、C,-6烷基氨羰基、氰基、氰基(C,—6烷基)、环烷基、杂环烷基、杂环烷基(d—6烷基)、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；其中R1、 R2、 RJ和I^可以任选地净皮一个或多个独立地选自以下的取代基所取代羟基、卣素、C烷基和C,—6烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 b是0、 1、 2或3。在其他的实施方案中，提供了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑类化 合物，其中各R'独立地选自羟基、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟曱基、三氟乙基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、三氟甲基硫烷基、哌啶基、Cw烷基哌咬基、哌嗪基、C,_6 烷基哌溱基、四氢呋喃基、吡咬基和嘧咬基。在其他的实施方案中，提供了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑类化合物，其中a是l或2，且至少 一个R,是卣代(C,-6烷基)如三氟甲基。在其他的实施方案中，提供了新的 被取代的式(I)和(IV)的苯并咪唑类化合物，其中I^是d-6烷基，例如，曱 基或乙基。在另外的实施方案中，提供了新的被取代的式(I)、 (II)和(IV) 的苯并咪唑类化合物，其中b是O,因而RS不存在。在作为选择的实施方 案中，提供了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑类本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｒａｆ抑制剂在制备用于治疗甲状腺乳头状癌的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-23 60/939,6251.Raf抑制剂在制备用于治疗甲状腺乳头状癌的药物中的应用。2. 依据权利要求1的应用，其中Raf抑制剂是式(III)的化合物或其互 变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物或所述化合物、 互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物的可药用盐<formula>formula see original document page 2</formula>其中各R'独立地选自6烷基、Ci6烷氧基、羟基、卣素、(Cw烷基)硫烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；各R独立地选自羟基、d—6烷基、CL6烷氧基、卣素、■、 (Cw烷氧基)羰基、氨羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂 芳基；其中R'和1^4可以任选地#皮一个或多个独立地选自以下的取代基所取 代羟基、卣素、C烷基和d-6烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 c是l或2。3. 依据权利要求2的化合物，其中各R1独立地选自羟基、氯、 溴、曱基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三 曱基、三氟乙基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、哌咬基、d-6烷基哌咬基、 旅漆基、Q-6烷基哌溱基、四氢呋喃基、吡咬基和嘧^!^基。4. 依据权利要求3的化合物，其中a是l或2，且至少一个R'是卤 代(d—6烷基)。5. 依据权利要求4的化合物，其中至少一个R是三氟甲基。6. 依据权利要求2的化合物，其中a是1 。7. 依据权利要求6的化合物，其中R'是三氟甲基。8. 依据权利要求2的化合物，其中c是1或2，且至少一个议4是卤 代(Cw烷基)。9. 权利要求8的化合物，其中至少一个R是三氟曱基。10. 权利要求9的化合物，其中c是l。11. 依据权利要求2的应用，其中式(I)化合物是l-曱基-5-[2-(5-三氟 甲基-1//-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基1-17/-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基)-胺或其可药用盐。12. 依据权利要求l的应用，其中温血动物是人类。13. 治疗甲状腺乳头状癌的方法，其包括向有需要的温血动物施用治 疗有效量的Raf抑制剂。14. 依据权利要求13...

【专利技术属性】
技术研发人员：DD斯图尔特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]