Ｎ－卤代的氨基酸制剂制造技术

本发明专利技术涉及治疗组织感染的方法，该方法包括将被感染的组织与药用有效量的包含Ｎ－卤代的氨基酸和相转移试剂的制剂接触。本说明书还描述了具有抗微生物活性的包含Ｎ－卤代的氨基酸和相转移试剂的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及改善N-卤代的氨基酸化合物和制剂抗微生物特性的方法。 本专利技术还涉及具有改善的抗微生物特性的含有N-卣代的氨基酸的制剂。
技术介绍
一般来说，希望使用达到预期效果所需的最低量的抗微生物的化合物。 这是因为在递送部位处所用的抗微生物剂的浓度较高时，更有可能发生不 希望的副作用，所述的抗微生物剂的较高浓度是通过釆用例如高浓度的制 剂、给药更为频繁或更为长期的治疗来实现的。遗憾的是，尽管采用较低 浓度的抗微生物化合物通常有助于降低发生不希望的作用的可能性，但是 该措施增加了化合物不能达到抗微生物效应所需水平的风险。而且，如果 不使用足够浓度的抗微生物化合物，也可能使微生物迅速产生抗性。因此， 需要能改善抗微生物化合物的抗菌活性的专利技术，因为它们能使这类化合物 在递送部位处所用的浓度降低，减少不希望的副作用以及微生物抗性的发 生率和风险。已知N-鹵代的氨基酸化合物具有所需的抗微生物特性，包括抗细菌、 抗感染、抗真菌和/或抗病毒的性质。许多这类N-囟代的氨基酸化合物已在 美国专利申请/〉开号2005/0065115和2006/0247209中公开，其全部内容引 入本文作为参考。一种N-卣代的氨基酸即N-氯代牛磺酸与胺例如氯化铵的组合已经在文献中显示出具有比N-氯代牛磺酸自身更强的抗微生物活性。Gottardi等 人，HygMed.，巻21:597-605， 1996。这种作用是由任何未取代的伯胺或仲 胺引起，由于某些情况下N-氯代牛磺酸通过卣素转移作用形成氯胺化合物 而造成的。但是，N-氯代牛磺酸本身在与氯化铵组合时不稳定。而且，N-氯代牛磺酸与氯化铵组合增加的抗微生物活性并不来自于N-氯代牛磺酸 部分，而是由于形成了具有抗微生物特性的其它化学部分。因此，N-氯代 牛磺酸与氨或任何伯胺或仲胺的组合不具有上市产品所需的必要的稳定性 和贮存期限。作为证明其众多应用中的一种，采用具有抗微生物特性的制剂对于治 疗眼部感染例如结膜炎来说是很重要的。结膜炎可由多种微生物引起，最 常见的是由细菌和/或病毒引起。遗憾的是，结膜炎症状对传染原的病因学 并不是特异性的，可能需要显著性检验来确定致病因子或微生物。病毒性 结膜炎通常是由腺病毒引起，其具有高度的传染性，目前除了对症状进行 緩解之外还没有已知的有效疗法。如果敏感组织被感染，就必须谨慎地选 择治疗结膜炎的适宜药物。考虑到上述在治疗中的困难，需要具有广谱的 抗^:生物特性的治疗结膜炎的制剂，其能够治疗细菌、病毒、真菌等，具 有良性的毒理学性质和/或阻止传染性病原体传播的特性。微生物对常规抗微生物治疗的抗性逐渐引起了医学专业人士的关注。 除非抗性问题得到解决为止， 一直都需要用于治疗微生物感染的新疗法的 稳定供应，以便克服使常规疗法效力下降或在某些情况下失效的微生物突 变的作用。专利技术概述本专利技术涉及增强N-卤代的氨基酸化合物的抗微生物活性的方法。专利技术 人发现，N-卣代的氨基酸化合物的抗微生物活性通过用相转移试剂配制N-面代的氨基酸而得到增强。相转移试剂包括但不限于季铵化合物如四丁基 氢氧化铵(TBAH)，和镇盐如四丁基氯化鳞(TBPC)。相转移试剂包括与N-卣代的氨基酸形成离子对的化合物。5本专利技术还涉及具有改善的抗微生物特性的含有N-卤代的氨基酸的制 剂。这些制剂包含N-卤代的氨基酸，例如2，2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸，以 及相转移试剂，例如季胺。本专利技术的制剂具有优良的抗^:生物活性，能够 通过增强其效力而使用低浓度的N-卣代的氨基酸化合物。在不希望受到理论束缚的情况下，相信某些相转移试剂如季胺化合物 与N-卣代的氨基酸化合物形成离子对。单独存在的N-卣代的氨基酸是强 极性的，难以穿透亲脂性组织。认为与离子配对剂如季胺形成的离子对增 加了 N-卣代的氨基酸化合物的抗微生物效力。离子对可增强N-囟代的氨 基酸化合物对亲脂性组织的透过。其它相转移试剂可通过形成离子对以外 的机制来增强N-卣代的氨基酸的表观渗透性，并导致抗微生物特性改善。之前的观察表明氯化铵可以增强N-氯代牛磺酸的活性，可能是由于 N-氯代牛磺酸的分解造成了氯胺化合物的形成。在这些情况中，抗感染活 性不是来自于N-氯代牛磺酸本身，而是来自于反应产物或者借助了反应产 物的抗感染活性。与之相反，本专利技术的某些实施方案通过与相转移试剂形 成离子对而增强了 N-卣代的氨基酸化合物的活性，并且不造成N-卤代的 氨基酸及其盐的分解。本专利技术的一项实施方案是具有抗微生物活性的包含N-卣代的氨基酸 和相转移试剂的制剂。本专利技术另 一项实施方案是改善包含N-卣代的氨基酸的制剂抗微生物活性的方法。该方法包括向N-囟代的氨基酸的制剂中加入相转移试剂。上面的概述大致描述了本专利技术某些实施方案的特点和技术优点。其他 的特点和技术优点将在下文的本专利技术详述中进行描述。当与所有附图结合起来考虑时，根据专利技术详述能够更好地理解被认为是本专利技术特征的新特点。 但是，本文所提供的附图用于帮助说明本专利技术或者协助理解本专利技术，并不 意味着对本专利技术范围的限制。附图简述通过参考以下的说明并结合附图，可以更完整地理解本专利技术及其优点，其中-.附图说明图1是显示一种N-卣代的氨基酸，即2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸在加入四丁基氢氧化铵(TBAH)时抗微生物活性增强的图；和图2是说明使用一种N-卣代的氨基酸，即2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸与不同浓度TBAH组合的分配试验的结果图。专利技术详述I. 定义除非另有定义，否则本文所用的技术术语和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，术语抗微生物的是指杀死微生物或抑制微生物生长的能力(包括但不限于细菌、病毒、酵母、真菌、孢子、原生动物、寄生虫等)，或者减弱或根除微生物感染的能力。如本文所用，术语离子配对剂是指任何与N-卣代的氨基酸在溶液中形成离子对的化合物。如本文所用，术语相转移试剂是指在有机溶剂中增加N-卣代的氨基酸溶解度的任何化合物。相转移试剂包括但不限于离子配对剂。相转移试剂与N-卣代的氨基酸在溶液中一起配制时可增加N-卣代的氨基酸的表观渗透性。如本文所用，术语个体，，是指人或非人类的家养动物或非家养动物(例如灵长类、哺乳动物、脊椎动物、无脊推动物等)。术语个体和患者在本文中可以互换使用。如本文所用，术语治疗是指获得预期的药理学和/或生理学作用。所预期的作用可以是(但不限于)在某种应用中对疾病或感染的预防作用，和/或可以是以部分或全部治愈的方式对疾病或感染和/或疾病或感染所造成的不良反应产生治疗作用。II. 方法和制剂本专利技术的N-卣代的氨基酸具有以下通式<formula>formula see original document page 8</formula>其中X是一种或多种卣素，Rl和R2是本领域技术人员已知的任何非极性的、不带电荷的极性的、带电荷的极性的氨基酸以及氨基酸衍生物側链。A表示酸，例如羧酸、磺酸、磷酸、硼酸或本领域技术人员已知的其他酸。在胺和酸之间可以有一个或多个石友原子，每个石友可以包含一个或多个R取代基。本专利技术优选的N-卣代的氨基酸具有以下结构卣代氨基-稳定部分-接头國酸，其中(a)卣代氨基，，是N-卣素或N，N-二囟素(例如-NHC本文档来自技高网...

【技术保护点】
改善含有Ｎ－卤代的氨基酸的制剂抗微生物活性的方法，该方法包括：向所述制剂中加入相转移试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-1 60/915,2911.改善含有N-卤代的氨基酸的制剂抗微生物活性的方法，该方法包括向所述制剂中加入相转移试剂。2. 权利要求l的方法，其中所述相转移试剂选自季胺、四丁基氢氧化铵(TBAH)、四丙基氢氧化铵(TPAH)、四丁基氯化锬(TBPC)、十六烷基三曱基氢氧化铵、十二烷基三乙基氢氧化铵以及它们的组合。3. 权利要求l的方法，其中所述N-卣代的氨基酸是氯代牛磺酸。4. 权利要求3的方法，其中所述氯代牛磺酸是2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸钠。5. 具有抗微生物活性的制剂，其包含N-卣代的氨基酸和相转移试剂。6. 权利要求5的制剂，其中所述相转移试剂选自季胺、四丁基氢氧化铵(TBAH)、四丙基氢氧化铵(TPAH)、四丁基氯化锬(TBPC)、十六烷基三曱基氢氧化铵、十二烷基三乙基氢氧化铵以及它们的组合。7. 权利要求5的制剂，其中所述N-囟代的氨基酸是氯代牛磺酸。8. 权利要求7的制剂，其中所述氯代牛磺酸是2，2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸钠。9. 治疗组织感染的方法，该方法包括将^f皮感染的组织与药用有效量的包含N-自代的氨基酸和相转移试剂的制剂接触。10. 权利要求9的方法，其中所述相转移试剂选自季胺、四丁基氢氧化铵(TBAH)、四丙基氢氧化铵(TPAH)、四丁基氯化镇(TBPC)、十六烷基三甲基氢氧化铵、十二烷基三乙基氢氧化铵以及它们的组合。11. 权利要求9的方法，其中所述N-卣代的氨基酸是氯代牛磺酸。12. 权利要求11的方法，其中所述氯代牛磺酸是2，2-二曱基-N，N-二氯牛磺酸钠。...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA乔罕，NL达萨纳亚克，韩维新，LW施内德尔，DW斯特勒曼，
申请(专利权)人：爱尔康研究有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]