泡腾颗粒及其制造方法技术

这里揭示了有可控泡腾速度的泡腾颗粒。在一些实施方案中，这种颗粒包括酸性剂、碱性剂、药理活性剂、可以和酸性剂形成低共熔物的热融可挤出的粘合剂以及任选的增塑剂。泡腾颗粒是用热融挤出工艺制造的。本发明专利技术还提供了一种制造含有药理活性剂的泡腾颗粒的热加工工艺。在某些方面，颗粒中含有药理活性剂，如麻醉剂、止泻剂、抗病毒剂、抗焦虑药、降低胆固醇的药剂、α肾上腺素能阻断剂、菲衍生物。例如，颗粒中以及在制造颗粒的过程中可以含有的某些麻醉剂包括（例如）菲衍生物（如，硫酸吗啡）和吗啡衍生物（如，盐酸氢吗啡酮）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种泡腾组合物以及其制造方法。更特别地，涉及一种有可控泡腾速度的泡腾颗粒，这种颗粒是通过热融挤出工艺制造的。这些年来已发现泡腾颗粒有许多用途。它们包括含有酶类的牙科组合物、隐形眼镜清洗剂、洗衣粉组合物、饮料甜味片、可咀嚼的洁牙剂、假牙清洁剂、手术器具灭菌剂、泡腾糖果以及许多药物制剂，如镇痛剂、抗生素、麦角胺、地高辛、美沙酮和L-多巴。 在本
中已知有薄膜包衣的泡腾颗粒。已经使用了像乙酸邻苯二甲酸纤维素或羟丙基甲基纤维素之类的聚合物。引入这种包衣是为了增加片剂的稳定性以及控制其溶出速度和将其靶向肠胃道的特定区域。作为制造药物制剂的一种方法，热融挤出法以前已经报道过了；然而，用热融挤出法制造泡腾制剂还是未知的。这一
中的热融挤出法通常需要极高的温度(＞150℃)，这种温度可能降解挤出的物质。然而泡腾组合物本来就是热不稳定的，热融挤出后不可能没有明显的降解或变松。Lindberg(Acta).Pharm.Suec.(1988)，2，239-246提出了一种连续湿法制粒的方法以制造泡腾颗粒。这一方法包括以下步骤(1)将粉末化的柠檬酸与NaHCO3在Baker Perkins蒸煮挤出机(cooker extruder)的料斗中混合，然后将混合物和乙醇一起粒化。美国专利第4,153,678号和英国专利申请公开第2083997号中披露了可向动物的饮用水中添加的泡腾片剂，它们分别含有左旋咪唑和维生素或矿物质作为活性组分。美国专利第3,667,929中指出，包有粉末状活性成分(如哌嗪酸式盐、硫酸铜或硝酸钠)、一种酸性物质和碳酸盐、以及一种疏水的或缓慢溶解的物质的粉末状泡腾组合物可作为有效的药剂，以添加在动物的饮用水中或作为园艺用的材料中。泡腾可以定义为在液体中发生气泡。就象Pharmaceutical DosageFormsTablets(第一卷，第二版，A.Lieberman编，1989，Marcel Dekker公司)第六章(在此全文并入以供参考)中所提出的那样，泡腾混合物已经知道且已用于治疗多年。就象在本文中所讨论的以及通常应用的那样，泡腾片剂被溶解在水中以提供含有二氧化碳或会起泡的液体饮料。在这种饮料中，泡腾可以帮助掩盖药物的味道。然而，应用泡腾片剂来制造包括药物在内的饮料并不方便。在施用药物之前需要预备步骤，同时需要有合适的混合容器。在牙科领域也用到了泡腾片剂。Westlake的美国专利第1,262,888号，Howell的美国专利第3,962,417号以及Aberg的美国专利第4,753,792号披露了可在病人口中起泡的泡腾洁牙剂片剂，以便产生清洁牙齿的作用。Wehling等的专利号为5,178,878的美国专利中揭示了一种含有微粒的泡腾剂型，这些微粒在咀嚼时容易破裂，或者可以立即将微粒中所含的药物成分充分释放。这些微粒包括以保护性材料包囊的药物。然后将这些微粒与泡腾剂混合然后再将混合物压制成片剂。Kond等在美国专利第5,223,246号中披露了一种加到饮水中的水溶性的泡腾组合物，这种泡腾组合物是通过将(1)活性组分和(2)用于泡腾的酸和碳酸盐以及(3)熔点不低于40℃的水溶性助剂一起热熔制得的。泡腾组合物的制备是通过将活性剂、酸、碳酸盐以及水溶性助剂混合，然后加热整个的混合物使助剂熔融，再将混合物搅拌冷却至室温以形成泡腾颗粒。因此，在通过热熔挤出法制造泡腾颗粒的技术中没有什么指导或建议。尽管以前为开发合适的泡腾颗粒作了努力，迄今为止关于有可控泡腾速度的改进的泡腾颗粒以及其制造方法方面的需要没有得到满足。本专利技术提供了一种通过热熔挤出(i)酸性物质、(ii)碱性物质以及(iii)熔化或软化温度低于约150℃且可和酸性物质形成低共熔物的热熔可挤出的粘合剂制造的有可控泡腾速度的泡腾颗粒。当将酸性和碱性物质放进水溶液时它们应该能泡腾。按照本专利技术这一方面制造的制剂可使活性成分从立即释放到延迟释放，或在数小时的较长时间内可控释放。本专利技术的一个方面提供了一种适合直接口服的固体药物剂型，例如，直接插入患者的口中。如本专利技术这一个方面所述的剂型，包括一种由经水和/或唾液活化的有可控泡腾速度的泡腾颗粒和治疗化合物组成的混合物。根据本专利技术的另一方面，发现将泡腾颗粒和其他成分组合可以为味道很差的化合物提供有效的味道掩盖。因此，本专利技术的这一方面提供了一种可立即或延迟释放且经有效味道掩盖的剂型。这里所说的泡腾颗粒可用在药物、兽医、园艺、家庭、食品、厨房、杀虫、农业、化妆、除草剂、工业、清洁、糖果以及调味剂方面。含有根据本专利技术的一个方面的泡腾颗粒的制剂可进一步含有一种或多种额外的助剂和/或活性成分，它们可以选自本
中已熟知的物质，包括调味剂、稀释剂、着色剂、粘合剂、填充剂、表面活性剂、崩解剂、稳定剂、压实赋形剂以及非泡腾的崩解剂。泡腾颗粒自身通常不包括治疗化合物或其他活性成分。本专利技术还提供了一种制造有可控泡腾速度的泡腾颗粒的方法，方法包括将热熔可挤出的粘合剂和酸性物质混合并热熔挤出以形成低共熔物，然后将低共熔物和碱性物质混合并热熔挤出以形成泡腾颗粒。这里提到的热熔挤出工艺的优点在于，它让化合物暴露在高温下的时间非常短，同时它的生产率要高于分批热融挤出法。在特定的实施方案中，提供了含有药理活性剂的泡腾颗粒。在一些方面，例如(但不局限于)，在至少某些实施方案中这些药理活性剂可以包括以下的药理活性剂菲衍生物(如，硫酸吗啡)、合成与非合成的止泻药(如，盐酸氯哌丁胺)。在其它的实施方案中，药理活性剂可以包括抗病毒剂(如，阿昔洛韦)、抗焦虑药(如，丁螺环酮)、利尿剂(如，氢氯噻嗪)以及吗啡衍生物(如，盐酸氢吗啡酮)。在其它的实施方案中，药理活性成分可以包括抗抑郁剂(如，盐酸氟西汀)、5-羟色胺激动药(如，琥珀酸舒马普坦(sumatriptan succinate))、甲状腺素的左旋异构体(如，左甲状腺素钠)、降低胆固醇的药(如，辛伐他汀)以及α肾上腺素能阻断剂(如，酒石酸麦角胺)。另外，其它的治疗组分、药理活性组分和/或镇痛组分也可以和此泡腾颗粒配方以及这里提到的各种类型和种类的药理活性剂一起使用。此外，本专利技术提供了一种用来制造含有药理活性剂的泡腾颗粒制剂的热加工方法。在一些实施方案中，这一方法包括将酸性剂、药理活性剂、可热融挤出的粘合剂合用，该粘合剂可以和酸性剂、药理活性剂以及增塑剂合用。制剂中是否含有增塑剂是任意的。然后可以将酸性剂、碱性剂、可热融挤出的粘合剂以及任意的增塑剂干混合形成混合物。再将混合物热融挤出以形成低共熔物。然后将泡腾混合物热融挤出，使之成为有可控泡腾速度的泡腾颗粒，再将混合物过筛并搀混，然后将所述混合物压片以获得片剂。在特定的实施方案中，提供了一种用来制造含有药理活性剂的泡腾颗粒的热加工方法。在一些方面，例如(但不局限于)，至少可以包括一些通过这种热加工方法制造的泡腾颗粒的实例的药理活性剂，包括菲衍生物(如，硫酸吗啡)、合成与非合成的止泻药(如，盐酸氯哌丁胺)。在其它的实施方案中，药理活性剂可以包括抗病毒剂(如，阿昔洛韦)、抗焦虑药(如，丁螺环酮)、利尿剂(如，氢氯噻嗪)以及吗啡衍生物(如，盐酸氢吗啡酮)。在其它的实施方案中，药物活性成分可以包括抗忧郁剂(如，盐酸氟西汀)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造含有药理活性剂的泡腾颗粒制剂的热加工工艺，包括：－将酸性剂、碱性剂、可以与所述酸性剂形成完全或部分低共熔物的热融可挤出的粘合剂、药理活性剂以及任选的增塑剂合并；－将所述酸性剂、所述碱性剂、所述热融可挤出的粘合剂以及任选的所述 增塑剂干混合以形成第一混合物；将所述混合物热融挤出以形成含有可控泡腾速度的所述泡腾颗粒，其中，所述药理活性剂选自合成的止泻药，如盐酸氯哌丁胺；抗焦虑药，如丁螺环酮；利尿剂，如氢氯噻嗪；５－羟色胺激动药，如琥珀酸舒马普坦（ｓｕｍａｔｒｉｐ ｔａｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）；甲状腺素的左旋异构体，如左甲状腺素钠；降低胆固醇的药物，如辛伐他汀；α肾上腺素能阻断剂，如酒石酸麦角胺、昂丹司琼、氯雷他定、盐酸司来吉兰、酮咯酸氨丁三醇、丙氯拉嗪；抗病毒剂，如阿昔洛韦；麻醉剂，如菲衍生物、硫酸吗啡、盐酸氢吗啡酮；抗抑郁药，如盐酸氟西汀，以及它们的混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JR鲁滨逊，JW麦克吉尼蒂，P德尔马斯，
申请(专利权)人：爱的发，
类型：发明
国别省市：FR[法国]