抗血栓剂制造技术

提供了由通式所代表的凝血酶抑制剂，其中的Ａ是，例如，苯基甘氨酰基、和苯基丙氨酰基、α－甲基苯基丙氨酸和α－甲基苯基甘氨酸（其中的氨基最好是被低级烷基、烷酰基或低级烷氧基羰基所取代），或者是一个双环基团，如１，２，３，４－四氢异喹啉－１－基。另外还提供了一种用于在人类和动物体内抑制形成凝血块的方法，和该方法所使用的药物制剂以及生产该抑制剂的中间产物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种可以防止在温血动物中形成凝血块的凝血酶抑制剂。具体地说，本专利技术涉及L-氮杂环丁烷-2-羧酸和L-精氨酸醛的二肽的N-苯基丙氨酰和N-苯基甘氨酰的衍生物，以及涉及它们的衍生物及其盐类。为了抑制凝血酶，目前的治疗方法是服用肝素和香豆素，例如苄丙酮香豆素。这些药剂的作用机理已经成为广泛的研究课题。肝素是通过胃肠外给药的药物，它的用量必须小心地加以控制，以便防止在病人体内出现不必要的出血现象。香豆素通过阻止或抑制凝血酶原的生成而起作用，通常需要经过一定时间才能见效。有一种治疗(例如静脉炎)方法是先使用肝素，接着再使用香豆素。虽然这两种药物都很有效，但是仍然需要凝血酶抑制剂，它们能迅速地防止血块的形成并且不会妨碍血纤维蛋白溶酶在溶解已存在的血块方面的作用，也不妨碍已服用的溶解血块药物如组织纤维蛋白溶酶原激活剂。本专利技术提供的凝血酶抑制剂可用下列的通式1表示。 其中，A是1)一种如下面通式的基团 其中R是如下面通式的苯基 其中，a和a′任意地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基、或氨甲基;而n是0或1;或者，R是噻吩基、呋喃基、萘基、或者被低级烷基、低级烷氧基、卤原子、氨基、一或二(低级烷基)氨基、或羟基进行一或二取代的萘基;或者，R是环己二烯基、环己烯基、环己基或环戊基;R1是氢、甲基或乙基;B是低级烷基、低级烷氧基、羟基或者一种如下列通式的氨基其中，R2和R3任意地是氢或低级烷基，或者R2是氢，而R3是C1-C6的烷酰基、卤代的C2-C6的烷酰基，或者一种如下列通式的氧羰基其中，R4是C1-C6的烷基、C2-C6的链烯基、C3-C7的环烷基、苄基、硝基苄基、二苯基甲基，或者如上面所定义的苯基;但前提条件是，当R1是甲基或乙基时，B不能是甲基或乙基;2)由下列通式2所代表的双环基团 其中，Q是一个由 、-CH2-或 所代表的含一个碳的基团，或者由-CH2-CH2-、 或 所代表的含两个碳的基团;Y是一个由-CH2-或 所代表的含一个碳的基团，或者由 所代表的含两个碳的基团;其假定条件是，在Q和Y中，只能有一个而不能两个都是 或 ;另外还有一个前提条件是，Q和Y中只有一个是含两个碳的基团;R5是氢或一个如上面所定义的氧羰基R4-OC(O)-;以及R6是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羟基、三氟甲基、羧基、氧基甲酰基或氨基磺酰基;而六元环中的虚线表示它是一个芳环或全氢环;以及涉及药物学上可接受的，无毒性的上述化合物的盐类。由上述式1代表的肽类是有用的抗血栓剂，并且它们还可用作组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、链激酶或尿激酶中的添加剂。本专利技术还包含由下列通式所代表的通式1的化合物的中间体 其中，A的定义与上述通式1所给的定义相同，而P是一种氨基保护基团，例如碳酸苄酯基、碳酸叔丁酯基、对甲苯磺酰基等类似基团。上述的化合物可用常规的偶合方法来制备。例如，使Boc-D-苯基精氨酸与一种由L-氮杂环丁烷-2-羧酸和精氨酸的环状内酰胺形成的二肽进行偶合反应，以形成一种具有氨基保护基团的Boc-D-Phg-Azt-Arg内酰胺。其中的Arg内酰胺环可以通过还原作用来打开，而精氨酸上的氨基保护基团也可以除去，以生成一种Boc-D-Phg-Arg醛。上述的肽类可以转化成合适的盐类，例如乙酸盐、盐酸化物和硫酸盐。本专利技术还提供了一种用于防止在人类和动物体内形成凝血块的方法以及在该方法中所用的药物制剂。由通式1所代表的本专利技术的化合物是三肽类化合物，当AC(O)-是一个诸如D-苯基甘胺酰或D-苯基丙胺酰之类的氨基酸残基时，以及当A是一个氨基酸残基以外的基团，例如，当B是一个氨基或烷基氨基以外的基团时，该化合物就是氮杂环丁烷-2-羧酸和精氨酸醛(Azt-Arg-H)所生成二肽的N-酰基衍生物。在通式1中的A(C＝O)部分的不对称中心最好是R或RS，而氮杂环丁烷和精氨酸醛部分的不对称中心是L;但是，A(C＝O)的不对称中心也可以是S。在通式1中所使用的符号的定义如下Arg是精氨酸，Pro是脯氨酸，Phe是苯基丙氨酸，Phg是苯基甘氨酸，以及Azt是氮杂环丁烷-2-羧酸。低级烷基是指直链或支链的C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。低级烷氧基是指C1-C4的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。卤原子是指氟、氯、溴或碘。一或二(低级烷基)氨基是指诸如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、正丁基氨基、正丙基氨基之类的基团。术语“C1-C6烷酰基”是指C1-C6羧酸的酰基部分，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基之类的基团。“卤原子取代的C2-C6烷酰基”是指至多由三个卤原子取代的上述的C2-C6烷酰基、氟乙酰基、4-溴丁酰基、3，3，3-三氟丙酰基、3，4-二氯丁酰基、3，3-二氯己酰基之类由氟、氯或溴取代的C1-C6烷酰基。“C1-C6烷基”是指直链和支链的烷基，例如前面所定义的C1-C4烷基，以及正戊基、异戊基、正己基、异己基等。“C2-C6链烯基”是指诸如乙烯基、烯丙基、丁烯基、异戊烯基和己烯基之类的烯烃基因。“C3-C7环烷基”是指具有3至7个碳原子环的环状烃类基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。按照在通式1中的定义，当A是一种(R)(R1)(B)C-基团时，R可以是一或二取代的苯基或苄基(n＝1)。这类基团的例子有苯基(a和a′＝H)、苄基(a和a′＝H，n＝1)、4-甲基苯基、3-乙基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-羟基苯基、4-羟基苄基、4-氯苯基、4-氯苄基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苄基、4-羟甲基苯基、2-羟甲基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基-4-氯苯基、2，4-二甲基苄基、3，4-二氯苯基、3-羟基-4-氟苯基、3-羟基-4-甲基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3-氯-4-乙氧基苯基之类的一或二取代的苯基。当R是萘基或一或二取代的萘基时，R基的例子有1-萘基、2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、8-羟基-1-萘基、8-氨基-2-萘基、4-甲基-1-萘基、6-氯-2-萘基、4-羟基-6-乙氧基-2-萘基、8-甲氧基-4-氯-2-萘基、6，8-二甲氧基-2-萘基、6-乙基-1-萘基、4-羟基-1-萘基、3-甲氧基-1-萘基等类似的萘基基团。当B是一个氨基-N(R2)(R3)时，通式1所代表的基团的例子有氨基(R2＝R3＝H)、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基之类的氨基;当R2是氢而R3是C1-C6的烷酰基或卤原子取代的C2-C6烷酰基时，这类基团的例子有乙酰基、丙酰基、己酰基、2-甲基丙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、2，3-二溴丙酰基等类似基团;当R2是氢，R3是一种氧羰基R4-O-C(O)-时，这类基团的例子有C1-C6烷氧羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、异戊氧基羰基氨基等;C2-C6链烯基氧羰基氨基，例如乙烯基氧羰基氨基、烯丙基氧羰基氨基、2-丁烯基氧羰基氨基等;C3-C7环烷基氧羰基氨基，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备如下通式化合物的方法＊＊＊其中，Ａ是１）一种如下面通式的基团＊＊＊其中，Ｒ是一个如下通式的苯基＊＊＊其中，ａ和ａ′任意地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基、或氨甲基；以及ｎ是０或１；或者Ｒ是噻吩基、呋喃基、萘基、或者被低级烷基、低级烷氧基、卤原子、氨基、一或二（低级烷基）氨基、或羟基进行一或二取代的萘基；或者Ｒ是环己二烯基、环己烯基、环己基或环戊基；Ｒ↓［１］是氢、甲基或乙基；Ｂ是低级烷基、低级烷氧基、羟基、或者是如下通式的一个氨基－Ｎ（Ｒ↓［２］）（Ｒ↓［３］）其中，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可任意地是氢或低级烷基，或者Ｒ↓［２］是氢，而Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基、卤原子取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷酰基、或者是如下通式的氧羰基Ｒ↓［４］－ＯＣ（Ｏ）－其中，Ｒ↓［４］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苄基、硝基苄基、二苯基甲基、或者一个如上述定义的苯基；前提条件是，当Ｒ↓［１］是甲基或乙基时，而Ｂ不能是甲基或乙基；２）如通式２的一个双环基团＊＊＊其中，Ｑ是一个由＊＊＊、－ＣＨ↓［２］－或＊＊＊所代表的含一个碳的基团，或者由－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、＊＊＊或＊＊＊所代表的含两个碳的基团；Ｙ是一个由－ＣＨ↓［２］－或＊＊＊所代表的含一个碳的基团，或者由＊＊＊所代表的含两个碳的基团；其前提条件是，在Ｑ和Ｙ中，只能有一个而不能两个都是＊＊＊或＊＊＊；另外还有一个条件是，Ｑ和Ｙ中只有一个是含两个碳的基团；Ｒ↓［５］是氢或一个如上面所定义的氧羰基Ｒ↓［４］－ＯＣ（Ｏ）－；Ｒ↓［６］是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羟基、三氟甲基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基；而六元环中的虚线表示它是一个芳环或全氢环；其特征在于该方法包含从如下通式的化合物中除去氨基保护基Ｐ＊＊＊。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RT舒曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]