【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文所述的主题涉及可用于使用n-烷基氨基酸酯通过水解的酶催化的动态动力学拆分来制备对映体富集的n-烷基氨基酸的方法。
技术介绍
1、使用外消旋氨基酸酯为原材料生产光学n-烷基活性氨基酸效率低下。特定而言，以高产率并且以高对映选择性从n-烷基氨基酸酯获得光学n-烷基活性氨基酸是一项挑战。然而，此类n-烷基氨基酸可作为用于药物(诸如抗生素)和农用化学品的化学合成的结构单元。例如，芳基霉素类(arylomycin-like)化合物的环部分的制备可由对映体富集的n-烷基氨基酸起始材料制备。芳基霉素类化合物已被确定为细菌信号肽酶的抑制剂，并且显示出治疗涉及对现有抗生素耐药的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株的感染的潜力。参见，例如，wo2020/243155和n.wong,f.a.y.hong,x.linghu,s.m.kelly,h.hou,t.cravillion,n.-k.lim,s.j.robinson,c.han,c.molinaro,c.g.sowell,f.gosselin,org.lett.2019,21,9099-9103。
...【技术保护点】
1.一种制备式I对映体富集化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中R3为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R2选自由Fmoc、Boc和Cbz组成的组。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R2为Cbz。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中Ra为C1-6烷基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中Ra为正丁基。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中Ra为-(CH2CH2O)q-C1-6烷基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中Ra为-(CH2CH2O)q
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备式i对映体富集化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中r3为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中r2选自由fmoc、boc和cbz组成的组。
4.根据权利要求3所述的方法，其中r2为cbz。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中ra为c1-6烷基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中ra为正丁基。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中ra为-(ch2ch2o)q-c1-6烷基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中ra为-(ch2ch2o)q-ch3。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中q为1、2或3。
10.根据权利要求9所述的方法，其中q为3。
11.根据权利要求9所述的方法，其中q为2。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述羧酸酯水解酶选自由以下项组成的组：fluka，来自丰加链霉菌(streptomycestoyocaensis)的酰化酶，94734；sorachimsa，来自微生物的胆固醇酯酶，coe-313；toyobo co.,ltd.，来自假单胞菌属(pseudomonassp.)的脂蛋白脂肪酶，lip-301(固定化)；toyobo co.,ltd.，来自假单胞菌属(pseudomonas sp.)的脂蛋白脂肪酶，lpl-311；sarochimsa，来自假单胞菌属(pseudomonassp.)的胆固醇酯酶，coe-311；amano enzyme usa co.,ltd.，来自大肠杆菌(escherichiacoli)的酯酶，ces-e2；和脂肪酶147，evoxx technologies gmbh，evo-1.3.147.s。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述羧酸酯水解酶为脂肪酶147，evoxx technologies gmbh，evo-1.3.147.s。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述羧酸酯水解酶以约1wt％至约50wt％存在。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述羧酸酯水解酶以约1wt％至约10wt％存在。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述羧酸酯水解酶以约5wt％存在。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述水溶液包含peg共溶剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述peg共溶剂为peg200、peg250、peg400、peg4000或peg6000、或前述任意者的组合。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述peg共溶剂为peg400或peg200、或其组合。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述peg共溶剂为peg400。
21.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述peg共溶剂为peg200。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述peg共溶剂以约5％v/v至约50％v/v存在。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述peg共溶剂以约10％v/v至约30％v/v存在。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述peg共溶剂以约15％v/v至约25％v/v存在。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述水溶液不包含额外的有机溶剂。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述水溶液具有约8.0至约11.0的ph。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述ph为约8.5至约10.5。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述水溶液进一步包含缓冲液。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述缓冲液以约0.1m至约1.5m的量存在。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述缓冲液以约0.5m至约1m的量存在。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述缓冲液包括甘氨酸。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述接触是在约30℃至约50℃的温度进行。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述温度为约30℃至约40℃。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述水溶液中所述式i-i对映体混合物的浓度为约10ml/g至约20ml/g。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述水溶液中所述式i-i对映体混合物的浓度为约15ml/g。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少10％。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少20％。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少40％。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少60％。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少80％。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少90％。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少95％。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少98％。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物的产率为至少99％。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物具有至少80％的对映体过量。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物具有至少92％的对映体过量。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物具有至少94％的对映体过量。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物具有至少96％的对映体过量。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物具有至少97％的对映体过量。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中所述式i化合物、或其盐或溶剂化物具有至少98％的对映体过量。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述方法不包括色谱纯化。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述式i-i对映体混合物是外消旋的。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述接触持续约1小时至约72小时的时段。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述接触持续约24小时至约60小时的时段。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中r1为：
56.根据权利要求55所述的方法，其中r4为氢或卤代。
57.根据权利要求56所述的方法，其中r4为溴。
58.根据权利要求55所述的方法，其中r4为–o-pg。
59.根据权利要求58所述的方法，其中r4为–o-bn或–o-sem。
60.根据权利要求55所述的方法，其中r4为未经取代或经取代的-o-c1-6烷基。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述-o-c1-6烷基经羟基和-nrxry取代，其中rx为h并且ry为n-保护基团。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述n-保护基团为boc。
63.根据权利要求55至62中任一项所述的方法，其中r5为氢或羟基。
64.根据权利要求55至62中任一项所述的方法，其中r5为–o-pg。
65.根据权利要求64所述的方法，其中r5为–o-bn或–o-sem。
66.根据权利要求64所述的方法，其中r5为–o-对甲基苄基。
67.根据权利要求64所述的方法，其中r5为–o-对苯基苄基。
68.根据权利要求55至67中任一项所述的方法，其中r6为氢、羟基、卤代或者未经取代或经取代的c1-6烷基。
69.根据权利要求68所述的方法，其中r6为碘、溴、氟或氯。
70.根据权利要求68所述的方法，其中r6为甲基。
71.根据权利要求55至67中任一项所述的方法，其中r6为–o-pg。
72.根据权利要求71所述的方法，其中r6为–o-bn或–o-sem。
73.根据权利要求55至72中任一项所述的方法，其中r7为氢、卤代或者未经取代或经取...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·莫利纳罗，S·M·凯莉，H·艾丁，P·F·斯托克，X·令狐，T·M·布鲁伊奇，S·赫罗尔德，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：
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