预防中枢神经系统急慢性损伤中神经变性的化合物,组合物和方法技术方案

本发明专利技术提供了防止和预防伴随着神经元死亡的神经系统疾病的组合物和方法。发明专利技术包括５－苯甲基氨基水杨酸（ＢＡＳ）及其衍生物的合成。ＢＡＳ及其衍生物使皮质神经元免受Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸盐，锌离子，和活性氧簇的毒性伤害。因此，本发明专利技术提供了治疗中风，脑创伤和脊髓损伤，癫痫，和神经变性疾病的组合物和方法，所述的神经变性疾病伴随有严重的神经元丢失，这些神经元丢失借助于兴奋毒性，锌离子神经毒性，和自由基神经毒性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,组合物和方法
本专利技术涉及新的水杨酸化合物，组合物，和方法，所述的化合物，组合物和方法是为了防止和预防伴随着神经元死亡的神经性系统疾病。兴奋毒性似乎对创伤性脑损伤(TBI)后的神经元变性有作用。喹啉酸是一种NMDA受体的内源性激动剂，它的水平在TBI患者体内升高了5倍-50倍。喹啉酸在脑脊液中升高，并且与人TBI后的死亡率相关。。在脑创伤动物模型中，谷氨酸盐和天冬氨酸盐的水平显著升高。在碰撞创伤后大鼠的脊髓中，也观察到谷氨酸盐释放。NMDA受体桔抗剂降低脑创伤和脊髓损伤后的神经元死亡。谷氨酸盐在癫痫发作的诱导和传播中起着重要作用。NMDA受体桔抗剂在各种癫痫模型中用作抗痉挛药物和抗癫痫药物。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)伴随着上运动神经元和下运动神经元全都变性，其特征为神经原性肌萎缩，衰弱和自发性收缩。尽管ALS的发病机理还没有解析，但是兴奋毒性被认为参与了ALS过程。尤其是，ALS患者表现出细胞外谷氨酸盐水平增加和谷氨酸盐运输缺陷。通过兴奋毒素给药模拟ALS患者脊髓的病理变化。NMDA受体桔抗剂似乎适用于治疗帕金森氏病(PD)。几种NMD受体桔抗剂保护多巴胺能神经元免受神经毒素MPTP(1-甲基4-丙基-1，2，3，6-四氢嘧啶)的作用。NMDA受体桔抗剂也改善左旋多巴诱导的运动障碍，因此可以提高左旋多巴的治疗作用。两种NMDA受体桔抗剂，美金刚和右美沙芬，在对PD患者的治疗中被证实有益。杭廷顿氏舞蹈病(HD)是一种进行性的神经变性疾病，主要侵袭小型和中性的中间神经元，但不伤害在纹状体中含有生长激素抑制剂和神经肽的NADPH-黄递酶神经元。在喹啉酸内纹状体注射或培养的纹状体与NMDA接触后，在纹状体组织中观察到了HD的这些病理特征，这提高了NMDA受体介导的神经毒性对HD中神经元选择性死亡起作用的可能。自由基和脑疾病低氧缺血或脑创伤和脊髓损伤引起自由基在变性脑区域产生。抗氧化剂或清除自由基的操作减轻低氧缺血和创伤引起的脑损伤。广泛的证据支持在神经变性疾病中受到变性的脑区域，可以产生自由基，这可能是由于在ALS中的铜/锌过氧化物歧化酶发生点突变，在PD中谷胱甘肽减少和铁增加，在AD中铁积累，和在HD中线粒体功能障碍。因此，抗氧化剂是这些神经变性疾病的神经保护剂。.锌和脑疾病锌离子介导着在癫痫发作、缺血、创伤和阿尔茨海默病(AD)中观察到的神经变性过程。红藻氨酸盐是一种诱导癫痫发作的兴奋毒素，红藻氨酸盐的中央给药，使锌离子移位到几个前脑区域的后突触变性神经元中。用钙-EDTA阻断锌离子移位，会减轻短暂性前脑缺血或创伤性脑损伤引起的神经元丢失。在AD的细胞外斑块和变性神经元中，观察到了锌离子，它可能对AD中的神经元变性起作用。本专利技术还提供了一种方法，此方法使神经元免受对中枢神经系统(CNS)的急慢性损伤，方法包括对受到这种CNS伤害的患者或哺乳动物给予治疗学上适量的神经保护化合物，该化合物用化学式(I)表示。本专利技术还提供了一种组合物，此组合物使中枢神经元免受对中枢神经系统的急慢性损伤，组合物包括治疗学上适量的神经保护化合物，该化合物用化学式(I)表示。本专利技术还提供了一种方法来治疗和预防神经系统疾病，所述的神经系统疾病与NMDA神经毒性，锌离子神经毒性或氧化应激相关联，该方法包括对患有这些疾病的患者和哺乳动物给予治疗学上有效剂量的化合物，该化合物用化学式(I)表示。本专利技术还提供了化学式(I)的化合物在药物制造中的用途，所述的药物用来保护中间神经元免受对中枢神经系统(CNS)的急慢性的损伤。从详细描述中，本领域的普通技术人员会明白本专利技术的上述和其它特征。图2.将单独或者含有指示剂量的5-苯甲基氨基水杨酸(BAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(2a)，与50微摩尔二价铁离子(2b)或10毫摩尔的BSO(2c)持续接触，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(2d)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(2a)，n＝3-6(2b)，n＝4(2c)或n＝4(2d))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。图3.将单独或者含有指示剂量的5-(4-硝基苯甲基)氨基水杨酸(NBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(3a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(3b)，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(3c)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(3a)，n＝3-6(3b)或n＝4(3c))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。图4.将单独或者含有指示剂量的5-(4-氯苯甲基)氨基水杨酸(CBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(4a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(4b)，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(4c)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝3-4(4a)，n＝3-12(4b)或n＝4(4c))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。图5.将单独或者含有指示剂量的5-(4-三氟甲苯甲基)氨基水杨酸(TBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(5a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(5b)，或与300微摩尔锌离子接触30分钟(5c)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝3-4(5a)，n＝3-11(5b)或n＝4(5c))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。图6.将单独或者含有指示剂量的5-(4-氟苯甲基)氨基水杨酸(FBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(6a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(6b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(6a)或n＝4-8(6b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。图7.将单独或者含有指示剂量的5-(4-甲氧苯甲基)氨基水杨酸(MBAS)的小鼠皮层细胞培养物(DIV 12-14)与300微摩尔NMDA接触10分钟(7a)，与50微摩尔二价铁离子持续接触(7b)。24小时后，通过测量释放到培养基中的LDH水平分析神经元死亡，平均值±SEM(每种情况的培养孔n＝7-8(7a)或n＝4-8(7b))。*表示使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls测试，p＜0.05时，与相关对照有明显差别。图8.将单独或者含有指示剂量的5-(五氟苯甲基)氨基水杨酸(PBAS)本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下面的化学式（Ⅰ）表示的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｘ是ＣＯ，ＳＯ↓［２］或（ＣＨ↓［２］）ｎ（其中ｎ是１－５的整数，包括１和５）； Ｒ１是氢，烷基或烷酰基； Ｒ２是氢或烷基； Ｒ３是氢或一种乙酸基；和 Ｒ４是苯基，该苯基没有被取代或者被选自下列的一种或多种基团取代：硝基，卤素，卤烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷氧基；或一种其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭秉周，李英爱，柳宝凛，尹性和，文镐相，
申请(专利权)人：纽若泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]