本发明专利技术在其众多具体实施方案中提供作为α２Ｃ肾上腺素能受体激动剂的抑制剂的新类型萘和茚满类化合物、制备此类化合物的方法、含有一种或多种此类化合物的药物组合物、制备包含一种或多种此类化合物的药物组合物的方法，及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与α２Ｃ肾上腺素能受体相关的病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作ct2C肾上腺素能受体激动剂的萘和茚满类化合物，制造该 化合物的方法、含有该化合物的药物组合物，及使用该化合物与组合物来治疗 疾病状态而无与a2A受体激动剂治疗相关的实质性不利副作用的治疗和预防方 法，所述疾病状态例如充血(包括鼻)、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、青 光眼、应激所导致的尿失禁、注意力不足多动病症、疼痛及精神疾病。
技术介绍
最初将肾上腺素能受体分类为a-与P-家族首先由Ahlquist在1948年描述 (AhlquistRP，"肾上腺素能受体的研究"，Am. J. Physiol. 153: 586-600(1948))。在 功能上，oc-肾上腺素能受体显示与大部分兴奋功能(血管收缩、子宫的剌激及瞳孔 扩大)相关。卜肾上腺素能受体牵涉血管扩张、支气管扩M心肌刺激(Lands等/s "被拟交感胺类所活化的受体系统的分化"，Nature 214: 597-598(1967))。由于此 项早期研究工作，故a-肾上腺素能受体已被再分成ctl-与ot2-肾上腺素能受体。ot -肾上腺素能受体的克隆与表达已证实al- ((xlA、 alB、 oc 1D)与a2- (a2A、 ct 2B、 a2C)肾上腺素能受体两者存在多种亚型(Michel等人"a广肾上腺素能受体 亚型的分类"，Na冊yn-Schmiedeberg，s Arch. Pharmacol, 352: 1-10 (1995); Macdonald等人，"012-肾上腺素能受体-亚型功能上的基因寻靶—导航"，TIPS, 18: 211-219(1997)),a -2肾上腺素能受体药物的当前治疗用途涉及那些药物介导内源儿茶酚胺的 许多生理作用的能力。有许多药物对这些受体发生作用，以控制高血压、眼内压、 眼晴红肿及鼻充血，且诱导止痛与麻醉。a2肾上腺素能受体可被发现于延髄头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla)中，且已知对神经递质去甲肾上腺素与抗高血压药物可乐定(clonidine)起反应，以减少交感神经流出，及降低动脉血压(Bousquet等人，"脑干腹面在可乐定 降血压作用中的作用(Role of the Ventral Surface of ttie Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine) " ， Eur. J. Pharmacol., 34: 151-156 (1975); Bousquet等人"咪唾啉受体从jL^jlt念至最ifiXfL" ， 26: S1-S6 (1995))。可乐 定及其它咪唑啉也与咪唑啉受体(以前称为咪唑啉-胍盐接受位置或IGRS)结合 (Bousquet等人"咪峻啉受体A^4^t念至最^X^" ， 26: Sl-S6 (1995))。 一些(Bousquet等人，"咪唑啉受体A^4^t念至最ii^" ， 26: Sl-S6(1995); Reis 等人"咪峻啉受体药理学、功能、配体;SJ寸生物学与医学的关联"，Ann. N.Y. Acad. Sci.， 763: 1-703 (1995)。本领域熟知具有肾上腺素能活性的化合物，JUt许多专利与科学刊物中描迷。 一般已知肾上腺素能活性有用于治疗哺乳类动物(包括人类)，以治愈或减轻许多 疾病与病症的症状与病状。换言之，M域4所接受的是，具有一种或多种肾上 腺素能化合物作为活性成分的药物组合物用于治疗青光B艮、慢性疼痛、偏头痛、心力衰竭;3jft神疾病等。例如，已公开的PCT申请WO02/07695(V^具有ot2激动剂活性的下列通式化 合物公开类似化合物的其它出版物包括WO 01/00586、 WO 99/28300、 US 6,841,684 B2及US 2003/0023098 Al。另一类具有ct2-激动剂特性的化M公开于美国专利5，658，938中。这类4t^物 具有下列通式其中n-l-2， Ri-R3表示氢、卣素、羟基、)^^烷lL^，且R5为氬或g。 据皿，对于ot2受体具有亲和力的另一类化合物包括下列两种化合物(Bagley 等人Med. Chem. Res. 1994， 4: 346-364):受体有关CW 一CO 具有a2-激动剂特性的另一类茚满和四氢萘类型化合物公开于PCT申请WO 97/12874和WO20040506356中。这类具有下列通式HR (CR亂其中n-O-l, X为l或2个碳单元，Rj为H、 OH、 ^JJl烷緣，Rs可与R4^ 形成羰基，且r6-rs-h、 oh、 sh、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、羟烷基、舰 基、^JJ^醇、卤素、CF3、 n02或^JJ^。这类特别包括MPV-2426 (法度咪定 (fadolmidine))及其前药酯类其中R为任选取代的低皿基、芳基、环U、杂芳基、低^J^J^含有1 或2个N原子的饱和5-或6-元杂环基团。还已知具有肾上腺素能活性的化合物(例如a2A激动剂)可能伴随着不良的副 作用。这种副作用的实例包括高血压和^ir压、镇静作用、运动活性及体温变化。此外，已发现对a2C受体显示功能选择性的其它种类化合物。2006年8月23日 提出的申请USSN 11/508，458^开具有此活性的二氢吲咮化合物，而于相同日期提出 的申请USSN 11/508，467描財ct2C受体有功能选择性的吗啉化合物。已提出的这 些申请的CIP申请序列号为ll/705，673与11/705,683两者均于2007年2月13日提出。与本申请同时提出的公开a2C受体拮抗剂的其它申请为申请USSN_，其主张对临时申请USSN 60/901,045 (AL06619)的优先权，以及申请USSN_，其主张对临时申请USSN 60/901，071和60/972,892 (AL06620)的优先权。根据本专利技术已发现，肾上腺素能化合物，其选择性地，优选甚至具体用作a2C 或a2B/a2C (下文称为oc2C或a2B/2C)受体亚型(优先于a2A受体亚型)的激动 剂，且其在功能上选择性地用于a 2C或a 2B/2C受体亚型(优先于a 2A受体亚型) 的激动剂，具有与肾上腺素能受体相关的所需治疗性质，但不具有一种或多种不合 意的副作用，例如血压上的变化或镇静作用。对本专利技术的目的而言，若化合物对a382C受体的功效》30。/。Emax(GTPyS分析)，且其对a2A受体的功效《35。/。，优选对 ot2A受体的功效《30V。 E,(GTPyS分析)，则该化^被定义为ot2C受体亚型而不 是a 2A受体亚型的特异性或至少功能选择性的激动剂。需要新颖的化合物、制剂、治疗及疗法，以治疗与a2C肾上腺素能受体相关的 疾病与病症，同时使不利副作用降至最低。此外，需要开发相对于ct2A受体亚型， 对oc2C或a2B/2C受体亚型具有功能选择性的化合物。因此，本专利技术的一个目的是 提供用于治疗或预防或改善此类疾病与病症的化合物。在其许多实施方案中，本专利技术提供作为功能选择性a2C肾上腺素能受体激动剂 的一类新的杂环化合物，或其代谢物、立体异构体、盐、溶剂合物或多晶型物，制 备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药 ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｊ↑［４］为： ＊＊＊ 其中 Ｚ为－［Ｃ（Ｒ↑［ｃ］）（Ｒ↑［ｃ］）］↓［ｘ－］，且 ｘ为１、２或３； 其中： Ａ为５－元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，其含有１－３个杂原子，优选选自－Ｏ－、－Ｓ－和－Ｎ－，且任选被至少一个Ｒ↑［５］和／或１或２个（＝Ｏ）（羰基）取代； Ｊ↑［１］、Ｊ↑［２］和Ｊ↑［３］独立地为－Ｎ－、－Ｎ（Ｏ）－或－Ｃ（Ｒ↑［ ２］）－； ＊为单键或双键，条件为，不能有两个连续双键，进一步条件是，当原子１与２在式Ⅰ中形成双键时，不存在Ｒ↑［４’］和Ｒ↑［６］； Ｒ↑［１］选自－［Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）］↓［ｑ］ＹＲ↑［７’］、－［Ｃ（Ｒ↑［ａ］ ）（Ｒ↑［ｂ］）］↓［ｑ］Ｎ（Ｒ↑［７］）ＹＲ↑［７’］、－［Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）］↓［ｑ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［７’］、－［Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）］↓［ｑ］ＯＹＲ↑［７’］、－［Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）］↓［ｑ］ＯＮ＝ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７’］、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ↑［７］）（ＯＲ↑［７’］）、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ↑［７］Ｒ↑［７’］）↓［２］和－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ↑［８］↓［２］； Ｙ独立地选自－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［７］－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ Ｃ（＝Ｏ）－［Ｃ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）］↓［ｎ］－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）－Ｏ－、－Ｃ（＝ＮＲ↑［７］）－、－Ｃ（＝ＮＯＲ↑［７］）－、－Ｃ（＝ＮＲ↑［７］）ＮＲ↑［７］－、－Ｃ（＝ＮＲ↑［７］）Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］－和－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ↑［７］； 其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立地选自Ｈ、烷基、烷氧基及卤素，且 Ｒ↑［ｃ］为Ｈ或烷基； Ｒ↑［２］独立地选自Ｈ、－ＯＨ、卤素、－ＣＮ、－ ＮＯ↓［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［７’］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＹＲ↑［７’］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｎ（Ｒ↑［７］）ＹＲ↑［７’］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＹＲ↑［７’］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＮ＝ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７’］，及任选被至少一个Ｒ↑［５］取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：KD麦科米克，CW柏斯，余永安，P曼吉奇纳，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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