抗ROBO4抗体及其用途制造技术

本发明专利技术提供了抗Ｒｏｂｏ４抗体，及包含这些抗体的组合物和使用这些抗体的方法，包括诊断和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
一般而言，本专利技术涉及血管发生，及内皮细胞增殖和迁移的领域。更具体的说，本专利技术关注Robo4的调控剂，及此类调控剂的用途。
技术介绍
Roundabout受体家族是应答与Slit蛋白的相互作用而调节轴突导向、神经元迁移和白细胞趋化性的分子指导分子(Suchting等，E4S五B J. 19:121-123(2005))。 Roundabout受体分子在它们的胞外区中含有五个免疫5求蛋白和三个纤连蛋白结构域。Magic Roundabout (即，Robo4或内皮细胞特异性分子4(ESCSM4))在结构上与其它Roundabout家族成员不同。人的MagicRoundabout (Robo4)包含两个免疫球蛋白和主要组织相容性复合物结构域(氨基酸46-116和151-209)、两个纤连蛋白m型结构域(氨基酸252-335和347432)、跨膜区(468490)、和富含脯氨酸区(氨基酸715-772 )(参见Huminiecki等，Ge"om/os 79(4):547画552 (2002),及其中的图l)。小鼠和人的Robo4显示出75%核苷酸序列同 一性(Huminiecki等，见上文(2002)).Robo4表达分析指出了Robo4表达是高度受局限的，在胎盘和肿瘤中有强表达，包括脑、膀胱、和结肠肿瘤转移至肝，其中肿瘤表达局限于肿瘤脉管系统(Huminiecki等，见上文(2002))。另夕卜，Robo4表达与活跃血管发生位点有关，但是在神经元组织中没有检测到(Huminiecki，L.等，见上文(2002》。作为有胞外结构域的膜结合受体，Robo4对于为了在血管发生期间抑制血管内皮细胞增殖而投递细胞毒性疗法而言是有用的靶物。Robo4对于投递可检测标志物至正在增殖的血管内皮细胞而言也是有用的把物。把向Robo4述偶联物包含细胞毒素的情况中)和潜在的诊断用标志物(在所述偶联物包含可检测标记物的情况中)(参见，例如，WO2002036771)。抗体-药物偶联物在癌症治疗中用于局部投递细胞毒性或细胞抑制性药剂(即，杀死或抑制月中瘤细月包的药物)的用途(Syrigos和Epenetos,力对/cawcerAes. 19:605-614 (1999); Niculescu-Duvaz和Springer,爿dv. i>g Z)e/.26:151-172 (1997);美国专利No皿.4,975,278)容许靶向投递药物模块至肿瘤，及药物的胞内积累。已经或正在开发许多靶向其它分子的抗体-药物偶联物。例如，ZEVALIN (ibritumomab tiuxetan, Biogen/Idec)是由通过石克脲接头-螯合剂相结合的针对正常和恶性B淋巴细胞表面上找到的CD20抗原的鼠IgGl K单克隆抗体与11 'ln或wy放射性同位素构成的抗体-放射性同位素偶联物(Wiseman等，Jow iVwc/. Mec . 27(7):766-77 (2000); Wiseman等，别ooc 99(12):4336-42 (2002); Witzig等，■/ C"打.0"co/. 20(10):2453-63 (2002); Witzig等，J C"". Owco/. 20(15):3262-69 (2002))。虽然ZEVALIN具有针对B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)的活性，但是药物施用在大多数患者中导致严重且延长时间的血球减少。由huCD33抗体连接至加利车霉素构成的MYLOTARGTM(gemtuzumab ozogamicin， Wyeth Pharmaceuticals)在2000年4皮浙匕准用于通过;主射来治疗急性髓细胞性白血病(Dmgs of the Future (2000) 25(7):686;美国专利No. 4,970，198; 5,079,233; 5,585,089; 5，606,040; 5,693,762; 5,739,116;5,767,285; 5,773,001)。由huC242抗体经二硫化物接头SPP连接至美登木素生物石烕药物才莫块DMl而构成的Cantuzumab mertansine (Immunogen, Inc.)正在开发用于表达CanAg抗原的癌症的治疗，所述癌症诸如结肠癌、胰腺癌、胃癌、和其它癌症。由抗前列腺特异性膜抗原(PSMA)单克隆抗体连接至美登木素生物石威药物才莫块DM1而构成的MLN-2704 (Millennium Pharm., BZL Biologies,Immunogen Inc.)正在开发用于前列&泉肿瘤的潜在治疗。通过非二^/f匕物的、不可切割的接头SMCC将相同的美登木素生物碱药物模块DM1连接至小鼠的鼠单克隆抗体TA.l (Chari等，Ca"cer 52:127-131 (1992))。此偶联物的效力据报道比相应的二硫化物接头偶联物低200倍。已经将多拉司他汀的合成类似物，auristatin肽，即auristain E (AE)和单曱基auristatin(MMAE)，偶联至(i)cBR96， 一种对癌瘤上的Lewis Y特异性的嵌合单克隆抗体；(ii) cAC10，其是对血液学恶性肿瘤上的CD30特异性的 (Klussman等，5/oco"y.wgate C7zem&吵 15(4):765-773 (2004); Doronina等, 淑訓5Z咖/2. 21(7):778画784 (2003); Francisco等，B/ood 102(4):1458-1465 (2003);美国专利公开文本No. 2004/0018194); (iii)抗CD20抗体，诸如 Rituxan (rituximab) (WO 04/032828)，用于治疗表达CD20的癌症和免疫病 症；(iv)抗EphB2抗体2H9和抗IL-8，用于治疗结肠直肠癌(Mao等，Ca"cw i 仏 64(3):781-788 (2004)) ; (v) E-选择蛋白抗体(Bhaskar等，Ca"cer "仏 63:6387-6394(2003));和(vi)其它抗CD30抗体(WO 03/043583)。还已经将单 甲基auristatin(MMAE)偶联至2H9， 一种针对EphB2R的抗体，EphB2R是l型 TM酪氨酸激酶受体，在小鼠与人类之间有密切同源性，而且在结肠直肠癌 细胞中过表达(Mao等，Cfl"cer/ es. 64:781-788 (2004))。单曱基auristatin MMAF (即在C末端具有苯丙氨酸的auristatin E (MMAE) 变体(美国专利No. 5，767,237和6,124,431))的效力据报道比MMAE低，但是 在偶联至单克隆抗体时更有效力(Senter等，Proceedings of the American Association for Cancer Research,巻45,摘要号623,呈现于2004年3月28日)。 经苯二胺间隔物通过lF6的C末端将Auristatin F苯二胺(AFP)(即MMAE的笨 丙氨酸变体)连接至抗CD70单抗1F6 (Law等，Proceedings本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗Ｒｏｂｏ４抗体，其包含至少一种、两种、三种、四种、五种、或六种选自下组的高变区（ＨＶＲ）序列：　（ｉ）包含序列Ａ１－Ａ１１的ＨＶＲ－Ｌ１，其中Ａ１－Ａ１１为ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１）　（ｉｉ）包含序 列Ｂ１－Ｂ７的ＨＶＲ－Ｌ２，其中Ｂ１－Ｂ７为ＳＡＳＦＬＹＳ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２）　（ｉｉｉ）包含序列Ｃ１－Ｃ９的ＨＶＲ－Ｌ３，其中Ｃ１－Ｃ９为ＱＱＳＹＴＴＰＰＴ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３）　（ｉｖ）包含序列Ｄ１－Ｄ１０的ＨＶ Ｒ－Ｈ１，其中Ｄ１－Ｄ１０为ＧＦＴＩＮＧＹＹＩＨ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１７）　（ｖ）包含序列Ｅ１－Ｅ１８的ＨＶＲ－Ｈ２，其中Ｅ１－Ｅ１８为ＧＦＩＹＰＡＧＧＤＴＤＹＡＤＳＶＫＧ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１８）　（ｖｉ）包含序列Ｆ１－ Ｆ１７的ＨＶＲ－Ｈ３，其中Ｆ１－Ｆ１７为ＡＲＬＩＧＮＫＦＧＷＳＳＹＧＭＤＹ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１９）；和　（ｖｉｉ）至少一种变体ＨＶＲ，其中所述变体ＨＶＲ在ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１，２，３，１７，１８或１９所描绘的序列中包含至少一个氨 基酸残基的插入、删除、或替代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小富兰克林V皮尔，瑞安J沃茨，亚历山大W科克，吴雁，斯科特斯塔维基，理查德卡拉诺，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[]