硝基咪唑低氧造影剂制造技术

本发明专利技术涉及用于在体内检测低氧肿瘤或缺血组织的式Ⅰ所示新的放射性标记的可生物还原的示踪剂。在一个实施方案中，所述示踪剂由２－硝基咪唑部分、三唑、具有药动学提高取代基的代谢稳定连接基团以及放射性同位素组成。优选的体内成像方法是正电子发射断层扫描。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硝基咪唑低氧造影剂 专利
本专利技术涉及用于在体内检测低氧细胞的新的放射性标记的可生物 还原的示踪剂。在一个方面，本申请涉及新的低氧造影剂，所述造影 剂表现出低的背景摄取，从而带来良好的肺瘤与背景比例。专利技术背景正电子发射断层扫描(PET)是有效用于检测疾病的分子成像技术。 PET成像系统基于发射正电子的同位素在患者组织内的分布而产生图 像。同位素一般是通过注射探针分子来施用给患者，所述探针分子包 含发射正电子的同位素例如F-18、 C-ll、 N-13或0-15,所述同位素与 在细胞中易于代谢或定位的分子(例如葡萄糖)或与细胞内受体位点化 学结合的分子共价连接。在某些情况下，将同位素是有作为离子溶液 或通过吸入来施用给患者。最常用的正电子发射体标记的PET分子成 像探针之一是2-去氧-2-氟-D-葡萄糖(FDG)。使用主要靶向葡萄糖转运蛋白和己糖激酶的葡萄糖类似物 FDG的PET扫描是用于早期检测癌症、确定癌症阶段以及再确定 癌症阶段的精确临床工具。PET-FDG成像还用于监测癌症化疗和化学 放疗，因为已经表明葡萄糖利用中的早期改变与结果预测相关。胂瘤 细胞的特征是其加速的糖酵解速度，这是由于快速增殖胂瘤组织的高 代谢需求而导致的。象葡萄糖一样，FDG被癌细胞经由葡萄糖转运蛋 白摄取，并且通过己糖激酶被磷酸化成FDG-6磷酸酯。FDG-6磷酸酯 不再能够在糖酵解中进行，或者由于其电荷而离开细胞，容许具有高 糖酵解速率的细胞被纟佥测。虽然可用于很多情况，但是也存在用于监测癌症的FDG-PET成像 的限制。在炎性组织内的积聚限制了 FDG-PET的特异性。相反，非特 异性FDG摄取还可能限制PET对于肿瘤反应预测的敏感性。已经表明， 在通过》文疗和化疗药物治疗的肺瘤细月包中，治疗i秀导的细胞应力反应 引起FDG摄取的短暂增加。此外，生理高正常北京活性(例如在脑中) 可能使得在身体某些区域不可能进行癌症相关FDG摄取的定量测定。由于这些限制，目前正在开发其他PET成像示踪剂来靶向癌症组织中的其他酶介导的转化，例如关于DNA复制的3，-氟-3，-去氧 胸苷(FLT)，以及有关胆碱激酶的(甲基)胆碱，以及超高特异活性 受体—配体结合(例如16a 氟雌二醇)和潜在基因表达(例如 氟-ganciclovir)。已经证实了分子靶向剂对于癌症非侵入性PET成像的巨大潜在价值。这些研究已经证实了非侵入性PET成像在癌症特异性代谢靶方面 的巨大价值。尽管将PET成像引入患者管理具有明显的临床价值，但 是仍然存在限制。在一些情况下，目前的成像探针缺乏特异性或者对 于背景特征具有不充分的信号。此外，正在进行治疗介入测试的新的 生物靶将需要新的成像探针来评估治疗潜力。因此，需要另外的生物标记，这样的生物标记对于肿瘤靶表现出 非常高的亲和力和特异性，以支持癌症药物开发和给保健供应者提供 用于精确诊断疾病和监测治疗的工具。这样的成像探针可显著改善患 者结果，使得仅使用纳摩尔量的示踪剂注射到患者内就能够检测到更 小的肺瘤。癌症治疗临床成功的关键在于能够预测特定类型的癌症对于治疗 将如何起反应。在肺瘤的具体病例中，因素例如肺瘤表型、尺寸和位 置都会显著影响治疗决定。虽然采用了标准化疗或放疗方案来治疗多 种肿瘤，但是一些肿瘤类型抗标准治疗方案，并且由此使得患者临床 结果恶化。由于癌症细胞生长的独特性质，其增殖性质可给治疗提供线索。 例如，由于癌性肿瘤的快速和无规生长，它们经常发展无规新血管生 成，导致不良的血管化环境(Wang, J.和L. Maurer,Em&Wo" 7^0^7^// /^..4^/7/^"'0"5〖7z Drag Z^covery Gw<i Z)eve/o/ mewf Curr. Top. Med, Chem., 2005, 5: p. 1053-1075)。结果，距离血液供应100-200 pm的环境将变得低氧，其特征在于组织p02小于10mmHg。作为对这 些低氧条件的反应，低氧还原因子-1 (HIF-1)的胂瘤过度表达导致肺瘤 存活必需的几种蛋白，包括血管内皮生长因子(VEGF)、碳酸酐酶-IX (CA-IX)和糖酵解酶的上调。低氧肿瘤在临床上是成问题的它们抗放疗和细胞毒性治疗的作 用，可导纟丈治疗失败(Adams， G, //少; ax/a-meA(^^/drwgs/or ra&.a".ow1981. 48: p. 696-707; Moulder, J.和 S. Rockwell ， //，odc /rac"o/w o/so/zW f謂on. e;c/ en7 2e幽/ /ec/m—es， m^Ao(is awa/拜's， "wt/ a swrve少o/ejc/Wwg t/ato. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.， 1984, 10: p. 695-712; Nordsmark, M, M. Overgaard, 和J. Overgaard, 尸r"reafmewf ca7gewa"'ow pr^'加ra(i/a"'ow ms^o/we Zw ac/vawced wwamoM ce〃 cara'woma o/ Ae wecA:. Radiother.Oncol, 1996.41: p. 31-39)。此外，已经有人将低氧癌症细胞与已知在 患者内侵入性地扩散的恶性癌症联系起来(Brizel， D. M.，等人，Twrnowtowe sarc蘭a. Cancer Res., 1996.56: p. 941-943; H6ckel， M.， 等人,"dv"wceri cawcer o/f/ie Cancer Res., 1996. 56: p. 941-943)。众所周知，几种类型的人癌症变得低氧，包括乳腺癌、子宫颈癌和非小细 月包月市癌(Vaupel, P., 等人,6bqygewa〃ow o/Awmaw ^w20wra.' eva/w^/ow o/wmywre画船.Cancer Res. ， 1991, 51: p. 3316-3322)。因为低氧肿瘤对于传统放疗和细胞毒性治疗的反应都不佳，所以 有几种替代方法来治疗低氧癌细胞，包括高压02、 ARCON、放射致敏 剂和生物还原性细胞毒性剂(Seddon, B. M.和P. Workman, rAe ra/e 0/c/eve/o/w^W Brit. J. Radiol., 2003. 76: p. S 1 28-S 138)。在最后一个实 例中，含有硝基咪唑化学型的生物还原剂在细胞内被还原，形成自由 基阴离子代谢物，其最终在细胞内变得被俘获。在氧环境中，自由基阴离子与02反应，并且回到其代谢前状态。为了适当地计划用于治疗的基于生物还原的治疗，在患者中证实肿瘤低氧是必须的。经由肿瘤内Po2浓度的电极测量来确定肿瘤最多是不切实际的努力。此外，采用该技术，仅能够测定表面肺瘤。检测 癌细胞低氧性质的更通常和更少侵入性的方法依赖放射性标记的可生物还原示踪剂，其位于低氧细胞内，与其细胞p02成反比。有几种可在体内检测低氧细胞的可生物还原造影剂，包括F-MISO (Rasey, J.S.，等人，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｘ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）亚烷基，所述亚烷基是未取代的或者被１、２、３或４个Ｘ↑［１］取代，其中一个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）亚烷基碳原子任选被选自－ＣＯ－、－ＣＯＮＲ’－、－Ｎ Ｒ’ＣＯ－、－ＮＲ’－、－Ｏ－和－Ｓ－的基团替代，或者其中（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）亚烷基的２、３或４个相连原子形成未取代的或取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）杂环烷基环，所述环是未取代的或者被１、２、３或４个Ｘ↑［１］取代，或其组合；　每个Ｘ↑［１］独立地为羟基、巯基、氨基、烷基、烷氧基、硫代烷基和卤素；　Ｙ是下式的三唑基：　＊＊＊　反式－三唑顺式－三唑　Ｚ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）亚烷基，其中（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［１０］）亚烷基的一个碳原子任选被选自－ＣＯ－、－ＣＯＮＲ″、－ＮＲ″ＣＯ－、－ＮＲ″－、－Ｏ－和－Ｓ－的基团替代，并且其中所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）亚烷基是未取代的或者被１、２、３或４个Ｘ↑［１］取代；　Ａ是放射性元素； 并且　Ｒ’和Ｒ″分别独立地为Ｈ或者分别独立地选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基和－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HC科尔布，JC沃尔什，UB甘加达马斯，F卡里米，HC帕吉特，D卡西，高志勇，梁千瓦，TL科利耶，BA杜克洛斯，赵铁铭，
申请(专利权)人：美国西门子医疗解决公司，
类型：发明
国别省市：US[]