不受离子强度影响的持续释放的医药制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种视需要经包衣的医药亲水性凝胶生成性基体制剂，其包含一或多种活性物质，以及当暴露于胃肠道消化液时可延长所述一或多种活性物质的释放，其特征在于，所述释放实质上不受离子强度影响的。本发明专利技术进一步涉及一种制备这种制剂的方法，该制剂可服用活性物质用于治疗多种病症。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种实质上具有延长释放表现的医药制剂，该释放表现与溶解介质例如胃肠道消化液的离子强度无关。所述延长释放可达至十六小时的时段。该剂型组合一或多种活性物质和亲水聚合物载剂的混合物，结果导致一种凝胶生成性基体制剂。亲水性凝胶生成性基体制剂为众所周知控制活性物质溶解表现的剂型。活性物质的释放机质始于剂型表面水合而形成凝胶结构。同时制剂表面活性物质溶解于溶解介质。在固定相，溶解介质连续渗透凝胶结构而使凝胶胀大。活性物质溶解于溶解介质并被转运至凝胶外层。同时出现凝胶外层的溶蚀。最后由于制剂中的活性物质的浓度梯度降低和溶解介质的渗入致使释放程度的消减。这种机质属于先前技术例如ManfordRobinson，产业制药理论与实务第二版第十四章(TheTheory and Practice of industrial Pharmacy，2ndedition，Chapter 14“Sustained Action Dosage Forms”)。用于前述制剂的亲水聚合物大部分为多醣类载剂如纤维素衍生物，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)或这些纤维素衍生物的组合。这些类型的制剂在大量专利案及专利申请案例如US 4,871,548及EP-A-0923934中有描述。US 4,871,548揭示一种控制的释放剂型，其包含活性化合物以及至少一种低粘度纤维素醚与一种高粘度纤维素醚的混合物。EP-A-0923934揭示头孢克洛(cefaclor)及头孢氨苄(cephalexin)的改性释放基体制剂，其包含5-35％不同等级亲水聚合物的混合物，其中亲水聚合物包含约0.1％至约20％重量比中等粘度羟丙基甲基纤维素及约0.1至约20％低粘度羟丙基纤维素。虽然前述制剂通常被描述为持续释放制剂，但这种持续释放仅出现于盐浓度、离子强度在溶解介质中低的时候。前述制剂的活性物质释放速率实质上取决于离子强度。高离子强度甚至可能导致所谓的剂量倾泻效应。这种情况下，活性物质总量在极短时间内释放，可能导致非期望的且甚至危险的高水平活性物质血浓度。高离子强度常直接出现在餐后。由于病人常在餐后服药，因而受离子强度影响的制剂具有高度风险，其非期望地快速释放活性物质而非所期望的持续释放。WO 98/47491描述一种持续释放制剂，其中活性物质的释放控制是基于两种所谓的具有相反湿润特性的聚合物的组合，一种聚合物显示强力疏水性倾向，而另一种聚合物显示强力亲水性倾向。这种制剂只有经肠包衣才能防止剂量倾泻效应。本专利技术的目的是提供一种实质上不取决于溶解介质离子浓度的持续释放制剂，该溶解介质通常为胃肠道消化液，即使当制剂未经包衣时亦如此。显然对于此领域技术人员，制剂应该也符合本领域正常的物理及医药要求，例如制片时粉末的良好流动性、压缩片的耐轧碎强度至少30牛顿(N)、易碎性在压缩力10至40千牛顿之间时低于1％、含量均匀性和足够的稳定性。进一步要求制剂可使用一般配方程序及设备制备，因而无需大量投资成本。根据本专利技术经由一种医药亲水性凝胶生成性基体制剂可实现此项目标，该制剂当暴露于胃肠道消化液时可长期释放一或多种活性物质，其特征在于，所述释放实质上不受离子强度影响。长期释放定义为剂型里的活性物质以45分钟时间或以上的(逐步)释放。此段时间通常始于剂型的服用，或始于体外溶解试验的开始(剂型接触溶解介质的瞬间)。实质上不受离子强度影响的术语表示当离子强度(I)于0.05至0.45摩尔/升之间变化时，活性物质的释放速率侧绘图不会显著改变(根据一般章节711以USP24物理试验及测定(±标记含量))。离子强度(I)定义为I＝∑Czi2，其中c为不同离子在溶液中的浓度，Zi为其各别电荷数(化学及物理手术71版(Handbook of Chemistry and Physics 71stedition)，David R.Lide编辑，2-18页，波士顿，CRC出版公司，1990-1991)。虽然包衣对于实现不受离子强度影响并非是必要的，但制剂可视需要包覆包衣材料以实现另一项预定效果，例如掩盖味觉或着色。合适的包衣材料为本领域所已知的，例如HPMC、丙烯酸树脂、乙基纤维素(参考Graham Cole编辑，医药包衣技术(Pharmaceutical coatingTechnology)，Taylor & Francis Ltd.1995)。亲水凝胶生成性基体具有片剂剂型或多微粒剂型，优选含有至少两种亲水高粘度纤维素醚的混合物。虽然存在有疏水纤维素醚如乙基纤维素，通常对本配方的释放性质无不良影响，但优选不存在有实质量的这种疏水纤维素醚。实质量的疏水纤维素醚表示该量超过凝胶生成性聚合物总重量的20％。纤维素醚为本领域众所周知，可以医药级别取得，并且不同平均分子量的纤维素醚其溶液的粘度不同。用于本专利申请目的的亲水聚合物的特征为在2％w/w水溶液中其粘度分成低粘度(低于约1000毫帕斯卡(mPas))、为中粘度(约1000至约10,000mPas)及高粘度(大于约10,000mPas)。可用于本专利技术的亲水性羟丙基甲基纤维素聚合物(HPMC’s)可以不同粘度等级以商标名Methocel得自陶氏化学公司(Dow Chemical Co.)，以及以商标名Metolose得自新越化学公司(Shin Etsu)。低粘度聚合物例如为Methocel E5、Methocel E-15LV、MethocelE50LV、Methocel K100LV及Methocel F50LV，其2％水溶液于25℃分别具有粘度5、15、50、100及50mPas。中粘度HPMC’s例如为Methocel E4M及Methocel K4M，其2％水溶液于25℃的粘度为4000mPas。高粘度HPMC’s例如为Methocel K15M及Methocel K100M，其2％水溶液于25℃的粘度分别为15,000及100,000mPas。可用于本专利技术的亲水羟乙基纤维素聚合物(HEC’s)可以不同粘度等级以商标名Natrosol得自AQUALON公司，以及以商标名Cellosize得自Amerchol公司。低粘度聚合物例如为Natrosol L及Natrosol J，其2％水溶液于25℃的粘度分别为10mPas及20mPas。中粘度聚合物例如为Natrosol G及Natrosol K，其2％水溶液于25℃的粘度分别为200mPas及1500mPas。高粘度聚合物例如为Natrosol M及Natrosol HH，其2％水溶液于25℃的粘度分别为4000mPas及90000mPas。本专利技术的优选实施例中，制剂包含高或中粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)与高或中粘度羟乙基纤维素(HEC)的混合物。高或中粘度HPMC与高或中粘度HEC的比为1/0.85至1/1.2，优选为1/0.9至1/1.1，更优选为1/0.95至1/1.05及最优选为1/1。制剂可视需要包含一种低粘度HPMC。该种情况下，高或中粘度HPMC与低粘度HPMC的比为1/0.01至1/0.2并优选1/0.01至1/0.1，及更优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药亲水性凝胶生成性基体制剂，包含一或多种活性物质，以及当暴露于胃肠道消化液时可延长所述一或多种活性物质的释放，其特征在于，该释放实质上不受离子强度影响。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HRM格里森，HW弗里齐林科，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]