用式（Ⅰ）表示的化合物的制备方法，式中Ｒ是氢或通式为－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］的基团，Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１－６］烷基。在该方法第一步中，式Ⅱ所示的化合物（式中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］具有上述的定义）在路易斯酸的存在下与４－氟苄腈反应，产生式Ⅲ所示的化合物（式中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］具有上述的定义）；在第二步中，得到的式Ⅲ所示的化合物与式Ⅳ所示的化合物（式中Ｒ和Ｒ↑［２］具有上述的定义）反应，产生式Ⅰ表示的最终产物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用下式表示的化合物的新颖制备方法， 式中R、R2、R3和R4的定义见下文。式I所示的化合物是制备药物活性化合物(如HMG-Co A还原酶抑制剂)的重要中间体。日本专利公报JP-A 06 256318和Bioorg.Med.Chem.1997，第5卷第2期第437-444页(Watanabe M.等)描述了式I所示化合物的制备方法。JP-A 06 256318所述方法的缺点是需用三个步骤制备2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸。Watanabe M.等人在Bioorg.Med.Chem.1997，第5卷第2期第437-444页中描述了4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法。在该方法中，第一步是用异丁酰乙酸乙酯将对氟苯甲醛转化成不饱和酮酯，然后在第二步中用S-甲基异硫脲硫酸氢盐将其环化缩合，再在第三步中进行脱水，产生相应的嘧啶。在第四步中用间氯过苯甲酸将上述产物氧化产生相应的磺酰基嘧啶，接着在第五步中与甲胺反应，然后用甲磺酰氯处理，得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯。该方法的缺点一方面在于需要多个反应步骤，另一方面在于仅形成中等产率的目标产物。本专利技术的目的是提供式I所示化合物的经济、工业上可行的制备方法。本专利技术的目的可通过权利要求1所述的改进方法实现。按照本专利技术，式I化合物可用如下方法制备， 式中，R是氢或通式为-SO2R1的基团；R1是C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是C1-6烷基；R4是C1-6烷基，即在第一步中，式II所示的化合物在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应， 式中R3和R4具有上述的定义，产生式III所示的化合物， 式中R3和R4具有上述的定义，在第二步中，式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应， 式中R和R2具有上述的定义，产生式I表示的最终产物。本申请中将“C1-6烷基”理解为含1-6个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基及其异构体和己基及其异构体。式II所示的化合物可按Chem.Berichte 1958，91，759中所述的方法制备，也可以是可商购的有机合成化学品。4-氟苄腈是可商购的有机合成化学品。第一步中使用的路易斯酸宜为非质子路易斯酸，如四氯化锡、四氯化钛或氯化铝。使用四氯化锡效果更佳。第一步宜在有机溶剂存在下进行。所用的有机溶剂可以是芳烃、氯代芳烃或氯化脂族烃等。所用的芳烃优选是甲苯、苯或二甲苯。所用的氯代芳烃优选是氯苯。所用的氯化脂族烃优选是1，2-二氯乙烷。甲苯和1，2-二氟乙烷是特别优选使用的。第一步反应宜在-5℃至140℃之间进行，更好在60-100℃之间进行。反应30分钟至6小时，再经水解后，式III所示的化合物可用已知的方法(如萃取)进行分离，也可不经分离直接用于第二步。分离该中间体(式III)更可取。式III所示的化合物包括顺式和反式异构体。在第二步中，式III所示的化合物与式IV所示的化合物反应，产生式I所示的最终产物。一方面，本专利技术包括式I中R和R2都为氢的化合物。这些化合物通过式III所示的化合物与氨腈反应制得。与氨腈的反应宜在有机溶剂中，水和有机溶剂的混合物中或在水中进行。水是特别优选使用的。所用的有机溶剂宜为甲苯或乙酸乙酯。与水混合使用的有机溶剂宜为醇(如甲醇)、醚(如二噁烷)、芳烃(如甲苯)或N，N-二甲基乙酰胺。与氨腈的反应宜在10-120℃之间进行，较好在40-100℃之间进行。pH宜为3-9，较好为4-7。一共反应1-20小时后，得到式I所示的化合物。它可用已知的方法进行后处理。在一个具体的实施方式中，可按如下方法制备用式Ia表示的2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸酯， 式中R3具有式I所述的定义。第一步，式IIa所示的异丁酰乙酸烷基酯在路易斯酸的存在下与4-氟苄腈反应，产生式IIIa所示的2--4-甲基-3-氧代戊酸酯， 式中R3具有式I所述的定义， 第二步，式IIIa所示的化合物与式IVa所示的氨腈反应，产生式Ia所示的最终产物， 式中R和R2是氢。R3是甲基更好。式III所示的化合物是新的，它也是本专利技术的一个主题。另一方面，本专利技术包括式I中R是通式为-SO2R1的基团且R1和R2是C1-6烷基的化合物。这些用式Ib表示的4-(4-氟苯基)-6-烷基-2-(N-烷基磺酰基-N-烷基氨基)嘧啶-5-羧酸酯可用如下方法制备， 式中R1、R2、R3和R4相同或不同，且为C1-6烷基。该方法使式IIIb所示的2--4-烷基-3-氧代链烷酸酯与任选地分离或现场制备的式IVb所示的N-氰基-N-烷基链烷磺酰胺反应，产生式Ib所示的最终产物， 式中R3和R4是C1-6烷基， 式中R1和R2是C1-6烷基。该反应可以在碱或路易斯酸的存在下进行。可用的碱是碱金属化合物，如碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属醇盐或碱金属硅氮烷盐。可用的碱金属碳酸盐是碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾。可用的碱金属氢化物是氢化钾、氢化锂或氢化钠。氢化钠是优选使用的。所用的碱金属醇盐可以是叔戊醇钠或钾、叔丁醇钠或钾，优选是叔戊醇钠或叔丁醇钠。所用的碱金属硅氮烷盐可以六甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷钾。优选使用的碱是碱金属氢化物或碱金属醇盐。该反应宜在碱的存在下在极性有机溶剂中进行。所用的极性溶剂例如可以是N，N-二甲基乙酰胺、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷或它们的混合物等。N-烷基链烷磺酰胺(如N-甲基甲磺酰胺)同样可适合用作溶剂。该反应在N-烷基磺酰胺和叔丁醇中进行更好。在碱的存在下，该反应的温度为-10℃至150℃，优选为0-80℃。在路易斯酸的存在下，式IIIb所示的化合物与式IVb所示的化合物的反应宜在对路易斯酸惰性的溶剂中进行。可用的惰性溶剂是芳烃、氯代芳烃或氯化脂族烃。所用的芳烃优选是甲苯、苯或二甲苯，所用的氯代芳烃优选是氯苯。所用的氯化脂族烃优选是二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。在路易斯酸存在下的反应宜在20-150℃之间进行，更好在80-120℃之间进行。合适的路易斯酸是TiCl4、TiBr4或SnCl4等。优选的是四氯化钛。按式IIIb所示化合物的用量计，路易斯酸的用量为0.1-2摩尔当量。反应1-24小时后，可以用已知的后处理方法分离式Ib所示的最终产物。在一个优选的实施方式中，分离得到的式Ib所示的最终产物是4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝异丙基)。式IVb所示的化合物宜在碱的存在下通过式V所示的化合物与卤化氰反应制得， 式中R1和R2是C1-6烷基。合适的碱前文已经述及。所用的卤化氰可以是氟化氰、氯化氰、溴化氰或碘化氰。优选使用氯化氰或溴化氰。该反应同样在上述的极性有机溶剂中进行。该反应在四氢呋喃中进行更好。反应温度宜为-20℃至50℃，较好为-10℃至20℃。反应3/4-1小时后，可以用本领域中熟练技术人员已知的方法分离式IVb所示的化合物。该化合物在文献中还没有记载。式IVb所示的化合物也是本专利技术的一个主题。式IVb本文档来自技高网...
【技术保护点】
用下式表示的化合物的制备方法， ＊＊＊ Ⅰ， 式中， Ｒ是氢或通式为－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１］的基团， Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１－６］烷基； 其特征在于，在第一步中，式Ⅱ所示的化合物在路易斯酸的存在下与４－氟苄腈反应， ＊＊＊ Ⅱ， 式中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］具有上述的定义，产生式Ⅲ所示的化合物， ＊＊＊ Ⅲ， 式中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］具有上述的定义，在第二步中，得到的式Ⅲ所示的化合物与式Ⅳ所示的化合物反应， ＊＊＊ Ⅳ， 式中Ｒ和Ｒ↑［２］具有上述的定义，产生式Ⅰ表示的最终产物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：U维奇，
申请(专利权)人：隆萨股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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