对映选择性制备光学活性4-羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及对映选择性制备式（Ⅰ）或（Ⅰａ）的光学活性４－羟基－２，６，６－三甲基环己－２－烯酮衍生物的方法和包括制备式（Ⅰ）化合物方法的制备式（Ⅲ）的（３Ｓ，３′Ｓ）－虾青素的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6,6-三甲基环己-2-烯酮衍生物的方法,6，6-三曱基 环己-2-烯酮衍生物的方法
本专利技术涉及对映选择性制备式(I)或(Ia)的光学活性4-羟基-2，6，6-三曱 基环己-2-烯-1-酮衍生物的方法以及包括制备式(I)化合物的方法的制备式 (III)的(3S,3'S)-虾青素的方法。由于其在3和3'位置的两个手性中心，虾青素(3，3'-二羟基-P，p'-胡萝卜 素-4，4，-二酮)可以按下面构型异构体的形式存在:(3S，3'S)、 (3R，3，R)、 (3S，3'R)和(3R，3'S)。后两种构型异构体相同并且构成内消旋形式(类胡萝卜 素手册(Carotenoids Handbook), 2004， Main List Nr. 405)。所有三种形式均可在自然源中找到(Carotenoids Handbook, 2004， Main List No. 404, 405, 406)。从外消旋前体开始的化学全合成产生 (3S，3，S)-虾青素、内消旋虾青素和(3R，3'R)-虾青素的1:2:1混合物(The EFSA Journal, 2005， 291， 12， Deutsche Lebensmittel-Rundschau， 2004， 100, 437, Helvetica Chimica Acta, 1981, 64， 2436)。然而，(3S,3，S)构型异构体特别重要。其由绿藻(雨生红球藻 (Haematococcus Pluvialis))以对映体纯的形式生物合成(J. Applied Phycology， 1992， 4， 165; Phytochemistry， 1981， 20， 2561)。来自绿藻的(S，S)-虾青素用作对人体健康具有积极作用的食品增补剂 (J. Nat. Prod.， 2006， 69， 443)。此外，其适合于完全阻止罗非考昔 (rofecoxib)(Vioxx)的不利助氧化作用(J. Cardiovasc. Pharmacol.， 2006， 47Suppll，第7页)。然而，鉴于绿藻中(S，S)-坏青素的低浓度(J. Agric.FoodChem.， 1998， 46， 3371)，这种活性成分的可获得性非常有限。另外，藻类中的该活性成 分以单脂肪酸酯和二脂肪酸酯及游离坏青素的混合物存在，这对分离和纯 化造成相当大程度的复杂性(特别参见Phytochemistry, 20， 11 ， 2561 (1981); J. Applied Phycology, 4， 2， 165 (1992))。为了能够提供较大量和高纯度 的(S，S)-蚱青素，化学全合成是所选技术。文献中描述了(s，s)-坏青素的各种合成方法。 一种策略在于使用非对映盐(HelveticaChimica Acta, 1981， 64， 2447)或非对映酯(Helvetica Chimica Acta, 1981， 64, 2419)将外消旋前体拆分成光学对映体。还报导了外消旋 前体的微生物光学拆分。这些方法的特别不利之处在于产生(R，R)-虾青素 的对映体是不可用的或者可仅非常困难地进行再循环。另一合成策略在于通过微生物法或酶法获得对映体纯的合成单元 (Helvetica Chimica Acta, 1978， 61, 2609， Helvetica Chimica Acta, 1981， 64， 2405)。因为这些单元具有过低的氧化态，因此必须在多步合成中将它 们转化为(S，S)-蚱青素前体。首先，WO 2006/039685在图II中描述了将酮异佛尔酮两步对映选择 性氢化为对映体纯的C9-二醇，由该C9-二醇基于Helv. Chim. Acta, 1978， 61， 2609中描述的方法再氧化一个羟基后在多步合成中获得(S，S)-虾青素 前体。此外，WO 2006/039685描述了将式(II-a)的C9-烯醇醚对映选择性 催化转移氬化为相应式(I-b)的对映体纯的醇。(H"3) 、CH3 (l-b) 、CH;所述氬化催化剂是具有手性配体的金属，优选具有光学活性胺作为配 体的钌催化剂。这种方法的不利之处在于使用式(II-OH)的工业中间体的氧 受保护的衍生物，其带来额外的合成复杂性。本专利技术的目的是由工业上可获得的起始材料开始开发制备用于(s，s')-虾青素或(R，R')-虾青素合成的尽可能为对映体纯形式的光学活性中间体的 简单且经济有效的方法，其可无任何问题地并入"外消旋"虾青素的现有 工业全合成中(类胡萝卜素(Carotenoids)第2巻，1996， 259;纯粹和应用 化学(Pureand Applied Chemistry), 2002， 74， 2213)。该目的通过在还原剂RA和手性过渡金属催化剂存在下使式(II)的三 甲基环己-2-烯-l，4-二酮衍生物反应产生式(I)或(Ia)化合物而对映选择性制 备式(I)或(Ia)的光学活性4-羟基-2，6，6-三甲基环己-2-烯-l-酮衍生物的方法 得以实现其中在式(I)、 (Ia)和(II)中Ri为碱金属M，或碱土金属片段M、/2或(M2)+X-，其中JV^为Li、 Na、 K、 Rb或Cs， M2为Mg、 Ca、 Sr或Ba， X-为单电荷阴离子，式(II)化合物1 位的羰基在手性过渡金属催化剂存在下优先氢化为式(I)的仲(4S)-醇或优 先氢化为式(Ia)的仲(4R)-醇，并且如果合适，从反应平衡中至少部分地除 去被氧化的还原剂RA。在本专利技术方法中，使用式(II)化合物并且制备式(I)或(Ia)化合物，其中Ri为碱金属M!或碱土金属片段M、2或(M2)+X-，其中Mi为Li、 Na、 K、 Rb或Cs，优选Na或K,特别为Na， M2为Mg、 Ca、 Sr或Ba，特别为 Mg， X"为单电荷阴离子如卤离子、乙酸根或磷酸二氢根。W优选为Na 或K,特别为Na。在本专利技术方法中，在手性过渡金属催化剂存在下将式(II)化合物转化为 式(I)或(Ia)化合物。适合于将碳原子4上的酮基还原成仲醇的手性过渡金属催化剂优选包 含过渡金属原子和至少一个光学活性手性配体。有用的过渡金属原子原则 上是所有过渡金属，例如Ti、 Zr、 Hf、 V、 Nb、 Ta、 Cr、 Mo、 W、 Mn、 Re、 Fe、 Ru、 Os、 Co、 Rh、 Ir、 Ni、 Pd、 Pt、 Cu、 Ag或Au，其可形成 合适的手性过渡金属催化剂。在本专利技术方法中，特别优选是使用包含过渡金属原子和至少一个光学 活性手性配体的手性过渡金属催化剂，其中所述过渡金属原子为钌。可例 如通过使合适的钌化合物如RuX2(ii6-Ar)2与合适的手性配体反应获得优 选的手性钌催化剂，其中X是卣素原子例如氟、氯、溴或碘，Ar是苯或取代的苯衍生物，特别是被CVC4烷基取代的苯衍生物。在手性钌催化剂中，光学活性手性配体优选为光学活性胺或光学活性 氨基酸。可与合适的钌化合物，特别是[RuX2(ii、Ar)2反应产生催化活性配 合物的光学活性胺的实例例如为H2N-CHPh-CHPh-OH 、 H2N-CHMe-CHPh-OH、 MeHN國CHMe國CHPh-OH或TsNH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过在还原剂ＲＡ和手性过渡金属催化剂存在下使式（Ⅱ）的三甲基环己－２－烯－１，４－二酮衍生物反应产生式（Ⅰ）或（Ⅰａ）化合物而对映选择性制备式（Ⅰ）或（Ⅰａ）的光学活性４－羟基－２，６，６－三甲基环己－２－烯－１－酮衍生物的方法：　＊ ＊＊　其中在式（Ⅰ）、（Ⅰａ）和（Ⅱ）中：　Ｒ↑［１］为碱金属Ｍ↑［１］或碱土金属片段Ｍ↑［２］↓［１／２］或（Ｍ↑［２］）↑［＋］Ｘ↑［－］，其中Ｍ↑［１］为Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ或Ｃｓ，Ｍ↑［２］为Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ或Ｂａ，Ｘ↑［－］为 单电荷阴离子，　式（Ⅱ）化合物１位的羰基在手性过渡金属催化剂存在下优先氢化为式（Ⅰ）的仲（４Ｓ）－醇或优先氢化为式（Ⅰａ）的仲（４Ｒ）－醇，并且如果合适，从反应平衡中至少部分地除去被氧化的还原剂ＲＡ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R施蒂默尔，H恩斯特，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：DE[]