阿扑吗啡衍生物及其使用方法技术

公开了阿扑吗啡衍生物化合物，阿扑吗啡衍生物化合物的医药上有效组合物，和阿扑吗啡衍生物化合物在性机能障碍治疗方法或提高阿扑吗啡对用阿扑吗啡治疗的患者的效果的方法中的用途。该阿扑吗啡衍生物可以是酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。一种较好的阿扑吗啡衍生物是去甲阿扑吗啡。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿扑吗啡衍生物化合物；阿扑吗啡衍生物化合物的医药上有效组合物；和阿扑吗啡衍生物化合物在性机能障碍治疗方法和提高阿扑吗啡对用阿扑吗啡治疗的患者的效果的方法中的用途。该阿扑吗啡衍生物可以是酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。一种较好的阿扑吗啡衍生物是去甲阿扑吗啡。
技术介绍
男性和女性的人体性反应均源于心理影响、激素影响及其它生理影响的复杂相互作用。人们正在进行努力，以提供一些用起来方便、简单、不需要恒定剂量方案或甚至多剂量就达到所希望的结果、非侵害性的、而且在对正常性刺激的需求和反应方面能产生迅速和可预测的性机能能力。对男性来说，已经有人提出了涉及各种外部器件例如压脉器的阳萎治疗方法(见美国专利No.2,818,855)。此外，有时候使用了阴茎植入物，例如铰链型或实心的棒以及可膨胀、弹簧驱动或液压的模型。药物治疗也是已知的。例如，美国专利No.4,127,118公开了如下的男性阳萎治疗方法局部注射一种适当的血管扩张剂，尤其一种类肾上腺素能阻断剂或一种平滑肌松弛，以促进和增强勃起，美国专利No.4,801,587公开了施用一种软膏以缓解阳萎。该软膏包含血管扩张剂罂粟碱、肼苯哒嗪、硝普化钠、苯氧苯扎明、或酚胺唑啉和一种有助于初级药剂经由皮肤吸收的载体。美国专利No.5,256,652公开了一种血管扩张剂例如罂粟碱与羟丙基-β-环糊精一起的水基局部用组合物的使用。阿扑吗啡对阳萎或男性性机能障碍的作用已有广泛研究和报道。然而，已经有人显示阿扑吗啡有非常不良的经口生物有效性。请参阅例如Baldessarini等人收录于Gessa等人编的Apomorphine and OtherDopaminomimetics，Basic Pharmacology，Vol，1，Raven Press，N.Y.(1981)，pp.219-228的论文。因此，使用阿扑吗啡治疗性机能障碍的疗效因生物有效性低和所不希望的副作用而降低。提高生物有效性导致该药物的血浆浓度提高，以及所不希望的副作用提高。因此，对性机能障碍的治疗来说，阿扑吗啡的使用迄今为止还不得不用特定的浓度参数和/或给药方法予以限定，以克服这个问题。例如，美国专利No.5,945,117中公开了用于妇女性机能障碍改善的阿扑吗啡。美国专利No.5,624,677、5,888,534、5,770,606、5,985,889、和5,994,363中也公开了用于男性勃起机能障碍改善的阿扑吗啡。在美国专利No.5,624,677中，公开了可以向该配方中添加薄荷矫味矫臭剂，以减弱某些局部呕吐受体。美国专利No.5,888,534中，公开了一种缓释舌下片剂。据说，该片剂的缓释降低了该药物所不希望的副作用。如美国专利No.5,994,363中所公开的，通过对阿扑吗啡的逐渐适应，使阿扑吗啡的副作用降到最低限度。WO 98/31368公开了当患者先用多潘立酮预处理时，阿扑吗啡以快释经口配方用于阳萎治疗。WO99/27905中公开了用阿扑吗啡的某些经鼻配方对勃起机能障碍的治疗。然而，目前仍然需要对性机能障碍的有效治疗。因此，本专利技术的一个目的是为性机能障碍提供一种有效治疗。本专利技术的一个进一步目的是，当阿扑吗啡用来治疗除其它病外还患有帕金森病或性机能障碍的患者时，提供一种增强阿扑吗啡使用效果的方法。专利技术概要本专利技术涉及以下结构的一种化合物 式I式中n是1～4的整数；R1选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H、和葡糖醛酸基组成的一组；和R2在每次出现时都独立地选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其医药上可接受盐。较好是以下结构的化合物 式II式中R1选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；和R3与R4各自独立地选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其医药上可接受盐。本专利技术也涉及医药组合物，包含在一种医药上可接受载体中的一种式I化合物。本专利技术也涉及在需要此类治疗的患者中性机能障碍的治疗方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的至少一种式I化合物。该化合物可以是一种阿扑吗啡衍生物，即一种酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。在该方法中，也可以对所述患者给药阿扑吗啡或其医药上可接受盐。目前较好的化合物是去甲阿扑吗啡。本专利技术还涉及在用阿扑吗啡治疗的患者中增强阿扑吗啡效果的方法，包含对所述患者联合给药(co-administering)某一治疗有效量的、至少一种式I化合物与阿扑吗啡的一种组合。该化合物可以是一种阿扑吗啡衍生物，即一种酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。在该方法中，也可以对所述患者给药阿扑吗啡或其医药上可接受盐。目前较好的化合物是去甲阿扑吗啡。目前较好的阿扑吗啡衍生物包括阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐、去甲阿扑吗啡N-硫酸盐、及其组合。对该方法的实施来说，该患者可以是那些为帕金森病或性机能障碍而治疗者。当该方法用于性机能障碍治疗且该患者是男性时，该治疗有效量可以是一个足以诱发足够用于贯穿阴道的勃起的数量。替而代之，当该患者是女性时，该治疗有效量可以是一个足以诱发阴蒂勃起发生和阴道肿胀的数量。在这些方法中，阿扑吗啡可以经鼻内、经口、经舌下给药，或通过吸入到肺部给药。专利技术详细说明术语定义本文中单独或组合使用的“烷基”这一术语，系指从饱和烃通过脱除一个氢原子而衍生的C1-C12直链或支链、有取代或无取代的饱和链基团，除非烷基这一术语前面有一个Cx-Cy名称。烷基基团的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基等。本文中使用的“葡糖醛酸基”这一术语，系指一般结构-C(O)(CH(OH))4-CO2H的基团。葡糖醛酸基衍生物(或葡糖苷酸)是通过让葡糖醛酸经由醛片断与要衍生的化合物反应而得到的。一种化合物上的醇或胺官能度可以进行葡糖苷酸化。以上术语的使用意味着涵盖有取代的和无取代的片断。取代可以由一个或多个给电子或吸电子基团进行，例如醇、醚、酯、酰胺、砜、亚砜、羟基、硝基、氰基、羧基、胺、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、烷氧烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基或以上各段的取代基中任何一种或者那些要么直接附着要么经由适用衔接物附着的取代基中任何一种。该衔接物典型地是1～3个碳原子的短链，并含有下列的任何一种组合-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-。环可以有多次取代。“吸电子”或“给电子”这些术语，系指一种基团吸引或供给电子的能力，是相对于当氢占有该分子中的相同位置时氢的该能力而言的。这些术语是业内人士十分理解的，而且在Advanced OrganicChemistry(J.March，1985，pp.16-18)中有讨论，该文列为本文参考文献。吸电子基团包括卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下结构的一种化合物＊＊＊式中ｎ是１～４的整数；Ｒ↑［１］选自由氢、烷基、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－ＳＯ↓［３］Ｈ、和葡糖醛酸基组成的一组；和Ｒ↑［２］在每次出现时都独立地选自由氢、烷基、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－ＳＯ↓ ［３］Ｈ和葡糖醛酸基组成的一组；或其药物上可接受盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PK古普塔，D苏特科夫斯基马克哈姆，D米尔科夫斯基，
申请(专利权)人：塔普控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]