本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其药用盐，其中Ａ、Ｒ↑［１］至Ｒ↑［３］如说明书中所定义，并且Ｇ是如说明书中定义的苯并咪唑，喹喔啉，苯并三唑，二氢－咪唑并［４，５－ｃ］吡啶酮和二氢－异吲哚酮基团。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法以及它们用于治疗和／或预防与ＳＳＴ受体亚型５调节有关的疾病的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明用于治疗糖尿病的1-(1-苄基哌啶-4-基)苯并咪唑-5-羧酸衍生物 本专利技术涉及新型的苯并咪唑，四氢-喹喔啉，苯并三唑，二氢-咪唑并吡啶酮和二氢-异吲哚酮衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本专利技术的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。 特别是，本专利技术涉及通式I化合物， 其中 A是-O-或-NH-； R1选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基， C3-7-环烷基，卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和苄基； R2 选自由以下组成的组氢，C1-7-烷基， 羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基， 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-苄基，-O-C3-7-环烷基， 未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自 C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基， 氨基，吡咯基，咪唑基，和 -C(O)OR4，其中R5是C1-7-烷基； R3是氢或C1-7-烷氧基； 或R2和R3彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环且R2和R3一 起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； G 选自下组 其中 R5 是氢或C1-7-烷基； R6，R7，R8和R9是-COOH； R10是氢或C1-7-烷氧基； 及其药用盐。 式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。 糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，以及血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些血管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。 公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。 NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM的痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与由严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir和J.L.Leahy，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetes mellitus，in Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13版，1994，Lea&Febiger，Malvern，PA，240-264页)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。 患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖水平治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13版，1994，Lea&Febiger，Malvern，PA，508-529页)、通过未知的机理作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.TurnerN.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加强胰岛素在外围靶位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/ )(G.L.Plosker和D.FauldsDrugs 1999，57，409-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有口服疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要较长期给药，即，它们不适合急性给药(C.J.Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加和心血管功能的恶化(G.L.Plosker和D.Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的发生有关。 因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受体参与数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。此外，GLP-1直接提高外周的葡萄糖处置(例如，D.A.D’Alessio，S.E.Kahn，C.R.Leusner和J.W.Ensinck，J.Clin.Invest.1994，93，2263-2266)。β和L细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动物模型中抑制了胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F.Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.EizirikBiochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.BrunicardiSurgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo和F.C.BrunicardiAnn.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ， 其中 Ａ是－Ｏ－或－ＮＨ－； Ｒ↑［１］选自：Ｃ↓［２－７］－烷基，Ｃ↓［２－７］－链烯基，Ｃ↓［３－７］－炔基， Ｃ↓［３－７］－环烷基，卤素－Ｃ↓［１－７］－烷基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基－Ｃ↓［１－７ ］－烷基和苄基； Ｒ↑［２］选自：氢，Ｃ↓［１－７］－烷基， 羟基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［２－７］－链烯基氧基， 羟基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基，Ｃ↓［１－７］－烷氧基－Ｃ↓［１－７］－烷氧基， －Ｏ－苄基，－Ｏ－Ｃ↓［３－７ ］－环烷基， 未取代的苯基或被１至３个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自： Ｃ↓［１－７］－烷基，卤素和Ｃ↓［１－７］－烷氧基， 卤素，卤素－Ｃ↓［１－７］－烷基，卤素－Ｃ↓［１－７］－烷氧基， 氨基，吡咯基，咪唑基，和 －Ｃ（ Ｏ）ＯＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１－７］－烷基； Ｒ↑［３］是氢或Ｃ↓［１－７］－烷氧基； 或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且Ｒ↑［２］和 Ｒ↑［３］一起是－Ｏ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－Ｃ Ｈ＝ＣＨ－； Ｇ选自下组： 其中 Ｒ↑［５］是氢或Ｃ↓［１－７］－烷基； Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］是－ＣＯＯＨ； Ｒ↑［１０］是氢或Ｃ↓［１－７］－烷氧基； 及其药用盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：康拉德辈莱切，安的烈斯D克里斯特，赖纳E马丁，皮特墨尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[]
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