用于增加2R-[1-羟基-1-三氟甲基-3-环丙基丙炔-2-基]-4-氯苯胺的光学纯度的方法技术

用于增加２Ｒ－［１－羟基－１－三氟甲基－３－环丙基丙炔－２－基］－４－氯苯胺的纯度的方法，包括形成能够在所选择的有机溶剂中滤除外消旋物的酸加成盐。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术背景合成逆转录酶抑制剂(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(也称作DMP-266)的关键步骤是手性加成2-三氟甲基羰基-4-氯苯胺，以得到要求的以光学纯形式存在的氨基醇的对映体。在US专利第5,519,021号和相应的1995年8月3日公开的PCT国际专利申请WO 95/20389中公开了DMP-266和结构上类似的逆转录酶抑制剂的合成。此外，通过高对映选择性乙炔化物的加成和随后的环合来不对称合成对映体的苯并噁嗪酮，这已经被描述在Thompson等，Tetrahedron Letters 1995，36，8937-8940以及1996年11月28日公开的PCT申请WO 96/37457中。另外，已经递交的几个申请公开了合成(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的多个方面，包括1)1997年1月14日递交的U.S.S.N.60/035,462公开了制备手性醇的方法；2)1997年1月10日递交的U.S.S.N.60/034,926、1997年4月17日递交的U.S.S.N.60/042,021、1997年4月30日递交的U.S.S.N.60/045,167公开了手性加成；3)1997年2月12日递交的U.S.S.N.60/037,059公开了环合反应；4)1997年2月5日递交的U.S.S.N.60/037,385和1997年4月8日递交的U.S.S.N.60/042,807公开了抗溶剂(anti-solvent)的结晶方法；5)1997年5月16日递交的U.S.S.N.60/046,713公开了锌催化的对映选择性加成和6)1997年5月23日递交的U.S.S.N.60/047,692公开了制备环丙基乙炔的方法。本专利技术公开了用于增加该氨基醇的光学纯度的有效方法 该方法使人们增加该氨基醇的光学纯度而不考虑用于制备该氨基醇的合成途径。以前用来保护该氨基基团的方法作为增加所要求的R-氨基醇的对映体过量的方法。在最新方法的进展中，保护脱保护顺序已经消除了对映体过量的氨基醇借以提高品位(upgraded)方法的必要性。本专利技术概述本专利技术涉及增加R-氨基醇对映体过量的方法，该方法包括用pKa小于或等于3的酸形成酸加成盐，并使用适当的有机溶剂从外消旋混合物中选择性结晶该R-氨基醇酸加成盐以增加其光学纯度。本专利技术的详细描述本专利技术涉及增加下式R-氨基醇光学纯度的方法 该方法包括如下步骤(a)将酸溶液缓慢加入或气体通入到在有机溶剂中的该氨基醇的溶液中以形成浆状的该氨基醇的酸加成盐；(b)浓缩该氨基醇的氨基醇酸加成盐的浆状物；(c)用有机溶剂冲洗浓缩的浆状的该氨基醇的酸加成盐以调整该溶剂组分；(d)在室温下使该氨基醇酸加成盐的浆状物老化大约2小时至24小时；(e)过滤该老化的氨基醇酸加成盐的浆状物以分离该氨基醇酸加成盐的湿滤饼；(f)用冷的有机溶剂洗涤该氨基醇酸加成盐的湿滤饼；和(g)干燥该氨基醇酸加成盐的湿滤饼以分离作为具有增加光学纯度的固体的氨基醇酸加成盐。将该酸溶液或气体定义为具有pKa小于或等于3并且优选pKa小于或等于1的酸。用于该方法酸的实例为其中X代表卤素(Cl、Br、I或F)的HX、H2SO4、三氟乙酸(TFA)、三氯乙酸、RSO3H、其中R代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、其定义为苯基或萘基的芳基和其定义为以一个或两个选自O、S、N的杂原子取代的5或6-元环的杂芳基，并且(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、芳基或杂芳基能够以一个、两个或三个选自Br、Cl、F、I、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、羟基、CHO、CO2H、SO3H、COC1-C6-烷基、CO2C1-C6-烷基、CONR1R2、NR1R2、NR1COC1-C6-烷基的取代基来取代或未取代，其中将R1和R2独立地定义为卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、CO2C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基或C1-C6-烷氧基，以至于C1-C6-烷基是未取代的或用芳基取代的，芳基定义为未取代的或以C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2或卤素(Cl、Br、F、I)取代的苯基或萘基。RSO3H的实例包括(但不局限于)1，5-萘二磺酸、对-甲苯磺酸(p-TsOH)、CH3SO3H、三氟磺酸(CF3SO3H)和樟脑磺酸。将该有机酸的溶液最经常地加入到氨基醇的溶液中，然而该气体状酸能够鼓泡进入该反应。所用于溶解该酸的溶剂将为水或如甲醇、乙醇、异丙醇的链烷醇。优选的酸为HCl、HBr、H2SO4、1，5-萘二磺酸和对-甲苯磺酸。最优选的酸为HCl和HBr。有机溶剂的实例为乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙腈(ACN)、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)和烃溶剂如己烷、戊烷、庚烷等。在有机溶剂的定义范围内也包括所述溶剂的混合物。增加该R-氨基醇光学纯度的方法的实施方案 其中所述酸溶液或气体和有机溶剂为HCl和乙酸异丙酯、HBr和乙酸异丙酯或HBr和甲苯-四氢呋喃的混合物。浓缩该浆状物并用另外的有机溶剂冲洗以调整该溶剂组分以使该溶剂中氨基醇的浓度从大约10％降至约2％的R-氨基醇。将该浆状物老化大约2小时至大约36小时。以少于或等于20％的原来体积的有机溶剂的柱床体积的有机溶剂洗涤该氨基醇加成盐的湿滤饼。该术语惰性气体被理解为氩或氮优选为氮的气氛。环境温度被理解代表20℃至大约35℃的温度范围。根据在此描述的方法以及使用任何其它已知用于其制备的方法，能够制备R-氨基醇(2R--4-氯苯胺)。本专利技术为在合成(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮中用于增加该关键中间体光学纯度的方法。先前制备该关键中间体的方法包括用氨基保护基团例如对-硝基苄基、对-甲氧基苄基和三苯甲游基保护该氨基，并且增加所保护的中间体的光学纯度。参见流程1。用于制备该氨基醇的锌偶合方法已经消除了这些保护-脱除保护连续步骤并且需要开发用于增加R-氨基醇光学纯度的方法。然而，正如早期注意的是该方法能够用于增加该化合物的光学纯度而未考虑如何制备它。本专利技术化合物具有不对称中心并且本专利技术包括所有其光学异构体和其混合物。如在此使用的，术语“烷基”包括那些指明了碳原子数目的直链的、分枝的或环状结构形式的烷基基团。“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等等。“烷氧基”代表通过氧桥连接的指明了碳原子数目的烷基基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。“链烯基”和“炔基”本文档来自技高网...

【技术保护点】
增加下式Ｒ－氨基醇的光学纯度的方法：＊＊＊该方法包括以下步骤：（ａ）向在有机溶剂中的所述氨基醇溶液缓慢加入酸溶液或通入气体以形成浆状的该氨基醇的酸加成盐；（ｂ）浓缩该氨基醇的氨基醇酸加成盐的浆状物；（ｃ）用有机溶剂冲洗浓 缩的浆状的该氨基醇的酸加成盐以调整该溶剂的组分；（ｄ）在室温下使该氨基醇的酸加成盐的浆状物老化大约２小时至大约２４小时；（ｅ）过滤老化的氨基醇的酸加成盐的浆状物以分离该氨基醇的酸加成盐的湿滤饼；（ｆ）用冷的有机溶剂洗涤该氨基醇的 酸加成盐的湿滤饼；和（ｇ）干燥该氨基醇的酸加成盐的湿滤饼以分离作为具有增加光学纯度固体的该氨基醇的酸加成盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CY陈，PJ雷德，EJJ格拉波夫斯基，L谭，RD蒂尔耶，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]