稳定的替勃龙组合物制造技术

药物剂量单位，包含２重量％或以下的替勃龙和药学上可接受的载体，该载体含有水不溶性淀粉产物，载体中淀粉的含量大于１０重量％而且替勃龙药用试剂在剂量单位中的重量百分比与淀粉产物在载体中的重量百分比的系数为至多０．０２。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物剂量单位，如片剂或胶囊剂，其中包含有效量的替勃龙(通常为0.1至10重量％)和药学上可接受的载体，该载体含有水不溶性淀粉产物。
技术介绍
EP 389035已经描述了包含替勃龙即(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-降-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(以下也表示为“Org OD 14”)和药学上可接受的固体载体的组合物，其公开内容结合在此作为参考。市场上可得到它的片剂，品名为利维爱(Livial)。另一份公开文献是EP 707848和US 4,701,450，可参考其中有关包含替勃龙的组合物的内容。这些都不是实践中已知的常规制剂。一种典型的已知的替勃龙制剂是100mg剂量单位，其中含有2.5mg替勃龙、相对少量(例如大约1重量％)的药学上可接受的助剂和形成片剂的载体。载体通常由10重量％淀粉(例如马铃薯淀粉)和90重量％乳糖组成，可选地含有其他非淀粉成分如支链淀粉(例如参见US4,701,450)，或某种类型的纤维素如微晶纤维素Avicel(例如参见EP 707848)。已知的片剂在环境温度下能够稳定地贮存较长时间，通常为2年。足够潮湿的大气(例如相对湿度为50-70％)比相对干燥的大气(例如相对湿度为45％或以下)有利于保持更高的贮存稳定性。本专利技术的一个目的是进一步提高贮存稳定性，特别是在相对干燥的大气下延长了保存期。进一步所需的目的是从绝对意义上提高了稳定性，还有就是具有较低含量替勃龙的剂型(比常规剂型更容易存在稳定性问题)能够适合于长期保存。
技术实现思路
本专利技术通过提供上述类型的替勃龙剂量单位，能够达到这些目的，其中的载体含有大于10重量％的淀粉产物。令人惊奇的是，增加载体中淀粉的用量起到一种新方法的作用，该方法提高了包含替勃龙的剂量单位的稳定性。应当引起注意的是，本专利技术中包含替勃龙的剂量单位意在指代任何剂量单位，其中含有本质上单独的替勃龙或替勃龙及其杂质和/或降解产物作为药用试剂。所需的稳定性指的是这样一种情况，其中在贮存过程中生成的相对量的杂质和/或降解产物是尽可能低的。这些产物的绝对量当然要取决于最初的含量。例如，可能故意引入预定水平的一种简单降解产物，例如其中仅有双键发生重排的降解产物。重要的是这种水平在贮存过程中要保持足够恒定，按照本专利技术的剂量单位在干燥的大气中也是这种情况。本专利技术的剂量单位不仅本身提供了实质上更好的稳定性，而且它们令人惊奇地提供了掺入更少量替勃龙的可能性。已知剂量单位中替勃龙的习惯用量为片剂2.5mg，胶囊剂100mg，即2.5％。为了提供更好适应个别妇女需要的疗法，需要提供具有更低含量的剂量单位。不过，如果只是通过将已知1 0％淀粉制剂简单地包括更少量替勃龙来进行调整的话，剂量单位的稳定性大为降低。例如，如果2.5mg替勃龙剂量单位在室温下具有例如2-3年的保存期，降低替勃龙含量至例如0.3mg的相同单位仅能在4℃下保存6-12个月。这样一种更低的稳定性在每日实践中是不可接受的，本专利技术的显著优点是能够提供具有低替勃龙含量(也就是2重量％或更低，优选为1重量％或更低)同时还表现出足够的稳定性的替勃龙剂量单位。该优点得以证明，特别是如果载体中淀粉含量为至少40重量％，更高的含量是优选的。淀粉产物的含量更优选为至少50重量％，最优选为90至100重量％。特别是由于替勃龙的用量越少，优选的是多糖的含量越多，替勃龙的重量百分比与淀粉百分比之间的比例在本专利技术中起重要作用。优选地，该比例为至多0.02；更优选地，该比例为至多0.01。本专利技术的药物剂量单位通常呈片剂或胶囊剂形式，但也包括其他固体或干燥药物制剂。制备这些剂量单位的方法是熟知的。例如在标准英文教科书Gennaro等《Remington药物科学》(第18版，Mack出版公司，1990，尤其参见第8部分药物制剂及其制备)中，描述了制备片剂、胶囊剂和丸剂的方法及其各自的组分。三种制备片剂和胶囊剂的方法包括湿法造粒、干法造粒和直接压制的方法。湿法造粒涉及称重各成分(活性成分和赋型剂，包括溶剂)、混合各成分、造粒、潮湿过筛、干燥、干燥过筛、润滑、将所得混合物压制成片或装填胶囊。该程序得到的片剂或胶囊剂具有至少适当的均匀性。直接压制法涉及称重直接压制用赋型剂(包括载体)和活性成分、混合各成分、润滑、将所得混合物压制成片或装填胶囊。在甾族化合物的情况下，例如替勃龙，当仅以每片非常低剂量(例如＜1.0毫克(mg)/100mg片)的活性化合物制备剂量单位时，可能会产生一个问题化合物不总是在制片混合物中完全均匀地分配，可能导致某些药片中具有相对大量的甾族化合物(即“超效片(superpotent tablet)”)，而其他药片具有非常少量的甾族化合物。在这方面，按照本专利技术优选的剂量单位、就是说具有相对少量替勃龙的剂量单位的一种适用的制备方法是干法混合程序，例如公开在EP-A-O 503521中。药物剂量单位中活性物质的载体通常为两种方式之一。载体可以是直接压制用载体，即不需要造粒、而在与例如活性成分混合后即可被压制的物质(通常为团块)，以形成具有所需形状物质的剂量单位，或者载体也可以是基础颗粒的方式。因此，本专利技术的载体通常为含有水不溶性淀粉产物的团块或基础颗粒的方式。利用湿法造粒工艺，可将替勃龙直接混合到团块或颗粒中，不过最优选的是将替勃龙与湿法造粒的干燥载体和/或与直接压制用载体进行干法混合。湿法造粒区别于干法造粒和干法混合的特征在于在湿法造粒中使用水，以制得团块或颗粒。药物工业中最广泛使用的造粒方法是流化床造粒和湿法聚集，其中在装有任意类型搅拌装置的容器中向粉末或颗粒中加入一种液体，从而得到颗粒或团块。湿法(聚集)造粒中有多种公认操作，包括赋型剂的研磨、研磨粉末的混合、粘合溶液的制备、粘合溶液与粉末混合物的混合形成湿材、湿材的造粒、湿材的粗筛、湿颗粒干燥、干颗粒过筛。显然，根据所选择的赋型剂、批量大小和所选择的设备的不同，某些操作可以被合并或者是不需要的，或者可能包括特定操作。制备颗粒的一般方法例如描述在《药物剂型》片剂(卷I)中，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1989)，Marcel Dekker Inc.New York and Basel pp.131-190。湿法造粒的优点包括改善了粉末的粘结性和可压缩性、良好的粒径分布、大量减少了粉尘和空中传播污染、防止了组分的分离。在研钵或不锈钢碗中将物料混合并润湿，可以实现小规模制备，不过鉴于大量制备的需要，可使用双壳体混合机、双锥体混合机、行星式混合器、旋转式造粒机、高剪切混合器和流化床造粒设备。一般的混合方法公开在《药物剂型》(卷2)中，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1990)，Marcel Dekker Inc.New Yorkand Basel pp.1-71。将干燥的赋型剂和可选的活性成分在适当的混合器中混合，优选为既可以进行混合又可以进行造粒的混合器，例如Gral高剪切混合器，然后添加粘合剂水溶液。另一种优选的方法是将活性成分悬浮在粘合剂水溶液中，再将该混悬液加入到赋型剂的干燥混合物中，并造粒。按照湿法造粒或直接压制法制备的颗粒、药片本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物剂量单位，包含2重量％或以下的替勃龙和药学上可接受的载体，该载体含有水不溶性淀粉产物，载体中淀粉的含量大于10重量％而且替勃龙药用试剂在剂量单位中的重量百分比与淀粉产物在载体中的重量百分比的系数为至多0.02。2.根据权利要求1的剂量单位，其特征在于载体中淀粉的含量为至少40重量％。3.根据权利要求2的剂量单位，其特征在于载体中淀粉的含量为至少50重量％。4.根据权利要求3的剂量单位，其特征在于载体中淀粉的含量为90-100重量％。5.根据权利要求1-4任一项的剂量单位，其特征在于替勃龙药用试剂在剂量单位中的重量百分比与淀粉产物在载体中的重量百分比的系数为至多0.01。6.根据权利要求1-5任一项的剂量单位，其特征在于该淀粉产物选自淀粉1500、马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉或其混合物。7.根据权利要求1-5任一项的剂量单...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·汉德，A·C·P·罗沃斯，T·A·M·兰布莱吉茨德赫克，J·A·M·茨温凯尔斯，R·默里塔，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：