基于血管紧张素转化酶抑制剂的涂布颗粒制造技术

本发明专利技术涉及基于血管紧张素转化酶抑制剂、其异构体或其药学上可接受的盐的颗粒，其特征在于，所述颗粒被涂布，且它们含有ＡＣＥ抑制剂单晶体，一种或多种选自纤维素类聚合物，尤其是乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸聚合物、聚微酮、聚乙烯醇以及它们的混合物的粘合剂，任选地选自纤维素衍生物、淀粉、乳糖、多元醇，尤其是甘露醇的稀释剂，以及选自胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅和微粒化或未微粒化的滑石的抗静电剂。本发明专利技术还涉及制备所述颗粒以及使用该颗粒的口服可分散片剂的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及基于血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)的涂布颗粒，并涉及其制备方法以及含有所述涂布颗粒的可分散在口中的片剂。出于本专利技术的目的，术语“可分散在口中的片剂”是指与唾液接触后能够在小于60秒，最好是40秒之内在口中崩解的片剂，从而形成易于咽下的悬液。血管紧张素转化酶抑制剂(CEI)被用于治疗自发性动脉高血压，还被用来治疗稳定的患者中的心肌梗塞，这些患者表现为左心房功能障碍的征兆。最著名的CEI有阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和坦度普利(tandolapril)。这些不同的CEI可以片剂或凝胶胶囊的形式获得。例如，根据国家不同，可得到片剂或凝胶胶囊形式的雷米普利，这两者都由Aventis以商品名Altace销售。这些剂型由于使用方便比较适合门诊治疗。然而，一些患者，尤其是年纪较大的患者吞咽困难，因此他们不愿咽下片剂或凝胶胶囊，即使是与液体一起摄入。估计有50％的人吞咽片剂或凝胶胶囊有困难。这一问题使得所开处方药未被服用，因此治疗效果受到了严重的影响(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。尽管可将凝胶胶囊的外包装(明胶壳)打开并将内容物加到饮料或食物中，但这些CEI的令人非常讨厌的味道使得这种用药方式无法令患者满意。迄今还没有可让有吞咽问题的患者或不同时摄入液体就不愿接受治疗的患者容易用药的CEI药物组合物。申请公司在专利FR 99 02516、FR 97 09233、FR 98 14034、FR 92 08642和FR 91 09245中已经描述了迅速崩解或快速分解的多颗粒片剂，但上述这些专利都没有描述含有CEI的可分散在口中的片剂。因此需要解决这一问题并开发出含有CEI的可分散在口中的片剂，且它的味道和可性是完全可接受的，从而这种片剂的施用是令人愉快的。申请公司发现，用基于涂布颗粒形式的CEI和赋形剂混合物的片剂可获得这些特征，所述赋形剂含有至少一种崩解剂、溶解剂、润滑剂以及任选的一种溶胀剂、渗透剂、甜味剂和调味剂。此外，这种片剂还具有与现有的片剂或凝胶胶囊剂型相同的药代动力学参数。令人惊奇的是，除了可在口中分解并释放出与现有剂型相同的活性物质外，本专利技术的片剂还有令人愉快的味道。本专利技术的片剂含有基于血管紧张素转化酶抑制剂、所述抑制剂的异构体或药学上可接受的盐的涂布颗粒。本专利技术还提供了这些涂布颗粒。根据本专利技术所述颗粒的一个有利的实施方案，所述血管紧张素转化酶抑制剂选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、索辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，它们的异构体或其药学上可接受的盐。掩盖CEI的味道是通过用一种或多种聚合物涂覆粒化的CEI微晶体得到的。这些颗粒的粒度分布和机械特性使它们用于制造迅速崩解的多颗粒片剂。本专利技术的基于CEI微晶体、其异构体及其药学上可接受的盐的颗粒的特征是它们被涂布，即它们含有—CEI微晶体，—一种或多种粘合剂，—任选的稀释剂和抗静电剂。大多数CEI以小尺寸的微晶体形式存在。例如，在商业上可获得微晶体形式的雷米普利，其平均大小小于100μm。这种粒度的缺点在于，在流化空气床设备中用涂渍溶液或悬液喷射这些微晶体的方法涂布是困难且冗长的。为克服这一缺点，根据本专利技术，用这种方法粒化并涂布CEI微晶体，可使颗粒的粒度达到至少80％的颗粒大小在100-500μm之间，且只有小于15％的颗粒的大小小于100μm。本专利技术的涂布颗粒中，CEI保持了其物理化学完整性，因为粒化和涂布不是以任何改变活性成分固有特性的方式进行的。根据本专利技术，所述颗粒含有粘合剂，这使得CEI微晶体和其它任选组分粘合在一起以得到大小易于涂布操作的颗粒。所述粘合剂可选自纤维素聚合物、聚维酮、聚乙烯醇和丙烯酸聚合物。在纤维素聚合物中，选择乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)是有利的，它们可单独使用或混合使用。在丙烯酸聚合物中，选择氨-甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio-methacrylatecopolymer)(EudragitRL和RS)、聚丙烯酸(EudragitNE)和聚甲基丙烯酸酯(EudragitE)是有利的，Eudragit是注册商标。这些聚合物可单独使用或混合使用。相对于未涂布颗粒的重量，所述粘合剂的量可在15％(按重量计)的范围内，优选为10％(按重量计)。有利地是，为促进CEI的粒化，可使用稀释剂。这种稀释剂可增加涂布颗粒在片剂中的比例，从而减少与低剂量CEI有关的不均匀的风险。所述稀释剂可选自纤维素衍生物，优选为微晶纤维素、淀粉、乳糖、多元醇，最好是甘露醇。相对于未涂布颗粒的重量，所述稀释剂的比例可在85％(按重量计)的范围内，优选最高为50％(按重量计)。有利地是，为易于所述材料的流体化，当用流化空气床进行粒化时，可使用具有抗静电特性的试剂。所述抗静电剂可选自胶体二氧化硅，尤其是以商品名Aerosil出售的那种，优选沉淀二氧化硅，尤其是以商标名SyloidFP244出售的那种，微粒化或未微粒化的滑石，或它们的混合物。相对于未涂布颗粒的重量，所述抗静电剂比例可在10％(按重量计)的范围内，优选为3％(按重量计)。用涂料组合物尤其以聚合物溶液或是液的形式喷射涂布粒化后获得的颗粒，这样可掩盖CEI的味道。选择涂料组合物作为CEI物化特性的函数，它由至少一种涂布聚合物和任选的抗静电剂、增塑剂和溶解剂，尤其是多元醇构成。从纤维素聚合物、丙烯酸聚合物以及它们的混合物中选择涂布聚合物是有利的。在纤维素聚合物中，选择乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)是有利的，它们可单独使用或混合使用。在丙烯酸聚合物中，选择氨-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL和RS)、聚丙烯酸(EudragitNE)和聚甲基丙烯酸酯(EudragitE)是有利的，Eudragit由RHM注册。相对于涂布颗粒的重量，所述涂布聚合物的比例可在30％(按重量计)计的范围内，优选为15％(按重量计)。所述抗静电剂可选自胶体二氧化硅，尤其是以商品名Aerosil出售的那种，优选沉淀二氧化硅，尤其是以商标名SyloidFP244出售的那种，微粒化或未微粒化的滑石，或它们的混合物。相对于涂布聚合物的重量，所述抗静电剂比例可在10％(按重量计)的范围内，优选最高为5％(按重量计)。根据本专利技术一个有利的实施方案，构成颗粒粘合剂和涂布聚合物的聚合物是相同的。根据本专利技术一个有利的实施方案，本专利技术的涂布颗粒包括—10-95％的CEI微晶体，—0-85％的稀释剂，—0-10％的抗静电剂，—5-50％的涂布聚合物，该百分比是以相对于涂布颗粒重量的按重量计表示的。从易于粒化的角度而言，稀释剂的浓度超过85％是不利的，这会导致CEI被充分稀释从而制成大尺寸的片剂。涂布聚合物的浓度小于5％，则涂层就不足以掩盖CEI的味道。如果浓度大于50％，则CEI的释放就很慢。抗静电剂的浓度超过10％对颗粒的流体化没有任何额外的改进。根据本专利技术另一个有利的实施方案，本专利技术的涂布颗本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于血管紧张素转化酶抑制剂、其异构体或其药学上可接受的盐（ＣＥＩ）的颗粒，其特征在于，所述颗粒被涂布，且它们含有－ＣＥＩ微晶体，－一种或多种选自纤维素类聚合物，尤其是乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸聚合物、 聚微酮、聚乙烯醇以及它们的混合物的粘合剂，－任选地选自纤维素衍生物、淀粉、乳糖、多元醇，尤其是甘露醇的稀释剂，以及选自胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅和微粒化或未微粒化的滑石的抗静电剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P西尼弗，
申请(专利权)人：爱的发，
类型：发明
国别省市：FR[法国]