【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种噻唑酰胺衍生物的制备方法和在治疗炎症中的应用，属于噻唑酰胺衍生物领域。
技术介绍
1、细胞内模式识别受体(prrs)，包括nlr家族、card8、pyrin和aim2，对于维持细胞稳态至关重要。在识别致病微生物或检测到细胞损伤后，这些prrs被激活并组装成称为炎性小体的多蛋白复合物。典型炎性小体通常由传感器(如nlrp3、nlrc4或aim2)、适配器(asc)和效应器(caspase-1)组成。刺激后，传感器蛋白形成寡聚体并与asc结合，asc随后招募caspase-1组装炎性小体复合物。
2、nlrp3复合物已被公认为研究最彻底、定义最明确的炎症小体之一。nlrp3炎症小体的组合受到严格调节，通常需要两个不同的信号。第一个信号涉及通过tlr等跨膜prrs识别外源性或内源性威胁，并激活nf-κb通路。第二个信号由各种pamp和damp(如atp、尼日利亚菌素和sio2)引发，启动nlrp3炎症小体的组装和激活。这一过程激活效应蛋白caspase-1，将炎症因子如il-1β前体和il-18前体切割成其功能形式。caspase-1还通过在焦亡执行蛋白gsdmd活性位点asp275(小鼠中的asp276)切割和激活gsdmd。gsdmd的切割n-末端片段(gsdmd-nt)经历构象变化、寡聚并选择性结合带负电荷的磷脂，这通过从膜内部打孔来促进跨膜孔的形成。广泛的孔破坏了细胞膜的结构完整性，允许非选择性离子和水的流动，以及细胞因子的选择性分泌。最终，当细胞膜破裂时，会导致大量细胞内物质的释放，包括炎性细胞
3、由炎性小体激活介导的异常焦亡会引发一系列炎症反应，包括离子通量失调、细胞器功能障碍、细胞破裂和持续的细胞因子释放。大量研究表明，nlrp3炎症小体相关焦亡通路的持续激活与多种疾病密切相关，包括阿尔茨海默病、败血症、动脉粥样硬化、炎症性肠病(ibd)、痛风、2型糖尿病和癌症。因此，nlrp3炎症小体和焦亡效应蛋白gsdmd已成为治疗这些炎性疾病的药物开发的有吸引力的靶点。
4、最近的进展已经确定并验证了许多有效调节nlrp3炎症小体途径的小分子抑制剂。这些nlrp3抑制剂表现出不同的化学结构，包括磺酰脲类(如mcc950、n14、zyil-1、izd-174和gdc-2394)、磺胺类(如d-6和15z)、酰胺类(如np3-562)和迈克尔受体(如cy-09、曲尼司特和化合物m-49)。此外，包括冬凌草甲素、香豆内酯和小檗碱在内的几种天然产物也对nlrp3炎症小体显示出潜在的治疗作用。图1总结了代表性的nlrp3抑制剂。此外，靶向对nlrp3-asc相互作用至关重要的氨基酸的肽已显示出破坏nlrp3炎症小体组装和激活的有效性。目前，几种具有治疗潜力的nlrp3抑制剂已进入临床试验，包括来自infrazome的izd-334(临床i期，nct04086602，用于caps)、来自olatec therapeutics llc的olt1177(临床ii/iii期，nct05658575，用于急性痛风发作)、来自zydus的zyil1(临床ii期，nct05186051，用于caps；临床i期，nc t04972188)、来自roche的rg-6418(临床i期、nct05924243，用于帕金森病)、来自novartis的dfv890(也称为ifm-2427)(临床ii期、nct04382053，用于肺炎；临床ii期，nc t04886258，用于膝关节骨关节炎)和nodthera有限公司的nt-0796(临床ii期，nct06129409，用于心血管疾病风险)。尽管取得了这些进展，但针对nlrp3炎症小体的候选药物均未获得临床应用批准，这突显了该领域对新型化合物的持续需求。因此，发现更多抑制nlrp3炎症小体的新化合物仍然具有重要意义。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是提供了一种噻唑酰胺衍生物的制备方法和在治疗炎症中的应用。
2、技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术提供一种制备噻唑酰胺衍生物的方法，包括以下步骤：将3-乙酰基-2,5-二氯噻吩、无水乙醇、碘和氧化铜混合反应；加入硫脲并继续搅拌反应，反应完成后加入二氯甲烷和吡啶混合，搅拌下加入含5-硝基-2-呋喃甲酰氯的二氯甲烷溶液，即可得到所述噻唑酰胺衍生物；所述噻唑酰胺衍生物的结构式为：
3、
4、本专利技术还提供噻唑酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体在制备治疗和/或改善炎症相关疾病的药物中的应用，所述噻唑酰胺衍生物包括结构通式如式ⅰ所示的化合物：
5、
6、其中，r为c1～c30芳基、杂芳基、烷基、c1～c30烷基芳基、c1～c30烷基杂芳基、c1～c12杂环、c1～c30取代芳基或c1～c30取代杂芳基；该c1～c30取代芳基或c1～c30取代杂芳基被以下的一个或多个相同或不同的取代基取代：c1～c30的烷基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，磺酰胺基，硝基，卤素，苄基，腈基，氨基，羧基，羧基，羰基，三氟甲基；
7、r'为c1～c30烷基、芳基、杂芳基、c1～c30烷基芳基、c1～c30烷基杂芳基、c1～c12杂环、c1～c30取代芳基或c1～c30取代杂芳基；该c1～c30取代芳基或c1～c30取代杂芳基被以下的一个或多个相同或不同的取代基取代：c1～c30的烷基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，磺酰胺基，硝基，卤素，苄基，腈基，氨基，羧基，羧基，羰基，三氟甲基。
8、其中，所述噻唑酰胺衍生物包括
9、
10、其中，所述炎症相关疾病包括败血症，炎性肠道疾病，糖尿病，痛风，类风湿性关节炎，风湿性关节炎，非酒精性脂肪肝病，动脉粥样硬化或神经退行性疾病。
11、其中，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症，帕金森症或多发性硬化症。
12、本专利技术还提供所述式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体在制备nlrp3炎症小体或gsdmd抑制剂中的应用。
13、本专利技术还提供一种治疗和/或改善炎症相关疾病的药物组合物，其含有所述噻唑酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体。
14、其中，所述炎症相关疾病包括败血症，炎性肠道疾病，糖尿病，痛风，类风湿性关节炎，风湿性关节炎，非酒精性脂肪肝病，动脉粥样硬化或神经退行性疾病。
15、其中，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症，帕金森症或多发性硬化症。
16、其中，所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
17、本专利技术还提供一种nlrp3炎症小体或gsdmd抑制剂，其含有所述噻唑酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体。
18、在gasdermin家族中，gsd本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备噻唑酰胺衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将3-乙酰基-2,5-二氯噻吩、无水乙醇、碘和氧化铜混合反应；加入硫脲并继续搅拌，反应完成后加入二氯甲烷和吡啶混合，搅拌下加入含5-硝基-2-呋喃甲酰氯的二氯甲烷溶液，即可得到所述噻唑酰胺衍生物；所述噻唑酰胺衍生物的结构式为：
2.噻唑酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体在制备治疗和/或改善炎症相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述噻唑酰胺衍生物包括结构通式如式Ⅰ所示的化合物：
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述噻唑酰胺衍生物包括
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述炎症相关疾病包括败血症，炎性肠道疾病，糖尿病，痛风，类风湿性关节炎，风湿性关节炎，非酒精性脂肪肝病，动脉粥样硬化或神经退行性疾病。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症，帕金森症或多发性硬化症。
6.权利要求2或3所述式Ⅰ所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体在制备NLRP3炎症
7.一种治疗和/或改善炎症相关疾病的药物组合物，其特征在于，其含有权利要求2或3所述噻唑酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述药物组合物，其特征在于，所述炎症相关疾病包括败血症，炎性肠道疾病，糖尿病，痛风，类风湿性关节炎，风湿性关节炎，非酒精性脂肪肝病，动脉粥样硬化或神经退行性疾病；所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症，帕金森症或多发性硬化症。
9.根据权利要求7或8所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
10.一种NLRP3炎症小体或GSDMD抑制剂，其特征在于，其含有权利要求2或3所述噻唑酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体。
...【技术特征摘要】
1.一种制备噻唑酰胺衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将3-乙酰基-2,5-二氯噻吩、无水乙醇、碘和氧化铜混合反应；加入硫脲并继续搅拌，反应完成后加入二氯甲烷和吡啶混合，搅拌下加入含5-硝基-2-呋喃甲酰氯的二氯甲烷溶液，即可得到所述噻唑酰胺衍生物；所述噻唑酰胺衍生物的结构式为：
2.噻唑酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、药学上可接受的载体在制备治疗和/或改善炎症相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述噻唑酰胺衍生物包括结构通式如式ⅰ所示的化合物：
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述噻唑酰胺衍生物包括
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述炎症相关疾病包括败血症，炎性肠道疾病，糖尿病，痛风，类风湿性关节炎，风湿性关节炎，非酒精性脂肪肝病，动脉粥样硬化或神经退行性疾病。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症，帕金森症或多发性硬化症。
6.权利要求2或3...
【专利技术属性】
技术研发人员：代祯，王柯，白晨丽，陈智坪，谭纪红，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：
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