3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的盐制造技术

本发明专利技术提供了３－（１．Ｈ．－吲哚－３－基）－４－［２－（４－甲基－哌嗪－１－基）－喹唑啉－４－基］－吡咯－２，５－二酮的酸加成盐、其结晶形式、其制备方法、包含它们的药物组合物及其在治疗中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5-二酮的盐的制作方法3-(lH-丐l哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-艰tl-基)-奮唑9^4-基卜吡^2，5-二酮的盐本专利技术涉及3-(丄双-吲哚-3-基)-4--吡(2，5-二酮的酸加成盐，及其结晶形式。还提供了其制备方法，包含本 专利技术化合物的药物组合物及其在温血动物、尤其是人类的治疗中的应用。3-(丄化-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌噪-l-基)-会唑啉-4-基-吡咯-2，5誦二 酮，下文称为"本专利技术化合物"，可以通过以下式(I)表示并且由EP1337527得知，将其全部内容引入作为参考，并且可以按照其中 所述的来合成。本专利技术涉及已知的式(I)化合物的新的和改善的盐类、多晶型物和其溶 剂化物。式(I)化合物包括外消旋或对映异构形式。本专利技术化合物的游离碱显示在含7jC介质中溶解度较低。因此不能直接 或容易地将其配制到例如用于口服施用的药物组合物中。为得到可以配制到药物组合物中的盐，该盐在固体状态下稳定很重要。依据本专利技术，令人惊奇的发现可以用本专利技术的化合物克服在配制游离 碱中的困难。意外地发现，式I化合物的例如与特定酸形成的某些盐具有 特别有利的药物动力学性质，且进一步发现其具有独特的有利的配制性质 的组合，使得其特别适合用于制备包含本专利技术化合物的适于口月艮施用的药 物组合物。本专利技术包含例如已知式(I)化合物的下列盐3-(7.仗-丐|味-3-基)-4-[2-(4-甲基-派溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡(2，5-二酮的苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸 盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、磷 酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐，优选3-(丄汉-巧|哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌參1-基)-喹唑啉-4-基-吡^2，5-二酮的甲磺酸盐和丙二酸盐(下文称为"本专利技术 的盐类")。优选的盐类是3-(丄汉-丐|咮-3-基)-4-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑 #~4-基-吡^2，5-二酮的马来酸盐和甲磺酸盐。本专利技术的盐类，例如3-(丄说-丐|咮-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-1-基)-奮唑 啉-4-基卜吡(2，5-二酮的马来酸盐和甲磺酸盐在固体状态下，例如在80。C、 密闭容器内，或在80。C/75。/。相对湿度、开放容器内，或暴露于光(1200 kLux， 300-800 nm)下一周后表现出非常好的稳定性。这些结晶形式表现出改善的稳定性和纯度，且因而例如在生产中较易 于操作。此外，令人惊奇地发现依据本专利技术在某些条件下可以由本专利技术的盐类 得到结晶形式或溶剂化物形式，例如由用苯曱酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、 马来酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸或酒石酸获得的盐。本专利技术的盐类例如3-(丄及-W咪-3-基)-4-[2-(4-曱基-P底溱-l-基)-会唑啉 -4-基-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸盐或马来酸盐的结晶形式优选是基本上纯 的，例如，是基本上纯的形式。本专利技术的术语基本上纯是指相关物质的总量小于1%，优选地小于 0.75%，更优选地小于0.5%且残余的溶剂和水小于1%,优选地小于 0.75%,更优选地小于0.5%且更加优选地小于0.25%(以重量计)。选择本专利技术的盐类的标准包括i)在水中的溶出度，伴随对降解产物及 脱色的测定，ii)在固体状态下对热的稳定性，iii)暴露于光(例如，氤光)， iv)对钢的腐蚀性。附图说明图1显示3-(2.好.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-曱基-哌溱-l-基)-奮唑水4-基卜吡 (2，5-二酮的甲磺酸盐的SEM图像图2显示3-(丄好.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-1-基)-会唑#>4-基1-吡 ^2，5-二酮的马来酸盐的SEM图像。图3显示3-(/.Z/;國P引咮-3誦基)-4-[2-(4誦曱基-哌溱-l-基)國喹唑^4画基誦吡 ^2，5-二酮甲磺酸盐的结晶形式的X-射线衍射图谱。在X射线衍射图谱 中，衍射角2e标绘在横轴(x-轴)，峰强度标绘在纵轴(y-轴)。X射线粉末衍 射图语采用带有Cu Ka辐射源(Kal辐射，波长k = 1.54056 A)的Bruker D8 Discover衍射仪进行测定。图4显示3-(/.化-P引咮-3-基)-4-[2-(4-甲基-派tl-基)-喹唑d基-吡 ^2，5-二酮马来酸盐的结晶形式的X-射线衍射图i普。在X射线衍射图镨 中，衍射角20标绘在横轴(x-轴)，峰强度标绘在纵轴(y-轴)。X射线粉末衍 射图i普采用带有Cu Ka辐射源(Kal辐射，波长X = 1.54056 A)的Bruker D8 Discover衍射仪进行测定。依据本专利技术，所观测到的衍射角29可以偏离士0.1。、 ±0.2。、 ±0.3。，优 选地至多以上折射角的±10%或±20%。本专利技术的盐类可通过将3-(A好.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹 唑啉-4-基卜吡咯-2,5-二酮的游离碱混悬于适合的溶剂例如丙酮、2-丙醇、 乙醇、乙酸乙酯、乙腈或其混合物中来制备。接着将成盐剂(SFA)溶于相应 的溶剂(对于酒石酸、富马酸和柠檬酸也可以加入一些水以帮助SFA增溶) 中，并将其加入游离碱的混悬液/溶液中。将该混合物在20。C至60°C的 温度下搅拌，例如30。C至50。C、 40。C至50。C。最优选地，将该化合物 在环境温度下搅拌。本专利技术的盐类可以通过过滤分离，并例如通过XRPD、热分析和核磁 共振波镨法表征。下列各盐以结晶固体形式分离，在超过130。C的温度在分解时熔化 苯甲酸盐1:1盐；形式(A)， 154.2°C;丙酮溶剂化物(134.8。C)。 氯化物1:1盐；至少四种不同的多晶型(B; C; D; E);两种同构的 溶刑化物(与丙嗣形成的Sa， 270.6°C;与2-丙醇形成的Sb)。 柠檬酸盐2:1盐； 一种多晶型(A)。富马酸盐2:1盐； 一种多晶型(A), 162.0°C; —种甲醇溶剂化物(SA)。 马来酸盐1:1盐； 一种多晶型(A)， 180.2°C。苹果酸盐2:1盐；多晶型(A， 157.7°C; B， 132.0°C; C; D; E);溶 剂化物(与甲醇形成的SA)。丙二酸盐2:1盐；同晶型的溶剂化物，174.6°C。甲差J黄酸盐1:1盐；两种多晶型物(A， 284.8°C; B)， 一种丙酮溶剂 化物(S》。琥珀酸盐2:1盐； 一种多晶型(A， 154.7°C)，其与富马酸盐同晶型， 溶剂化物。酒石酸盐2:1盐， 一种多晶型(A)。以°C表示的值表示熔点(在此温度所述盐熔化伴随分解)。熔点(以°C 表示)在10。C/分钟的加热速度下获得。因此本专利技术提供1.1 3-(7.i/.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯 -2，5-二酮与选自以下的酸所形成的盐苯甲酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、 乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸和酒石酸，优选 马来酸或甲磺酸。1.2结晶或溶剂化物形式的3-(丄双-吲咪-3-基)-4--吡^2，5-二酮的盐，其中所述盐与选自以下的酸所形成 苯甲酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、琥 珀酸和酒石酸，优选马来酸或曱磺酸。1.3如以上1.1或1.2中所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－（１．Ｈ．－吲哚－３－基）－４－［２－（４－甲基－哌嗪－１－基）－喹唑啉－４－基］－吡咯－２，５－二酮的游离碱和其与选自以下的酸所形成的盐：苯甲酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸和酒石酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P卡频斯基，D帕保克沙基斯，G尤维尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]