【技术实现步骤摘要】
专利
本公开内容涉及多肽合成领域，更具体地涉及amg416或其药学上可接受的盐的合成。
技术介绍
0、专利技术背景
1、amg 416为合成的钙敏感受体的八氨基酸选择性肽拮抗剂。其开发作为患有慢性肾疾病-矿物质和骨病症(ckd-mbd)的血液透析患者中继发性甲状旁腺功能亢进症(shpt)的静脉内治疗。
2、amg416的盐酸盐具有化学结构：
3、
4、主链具有7个氨基酸，均为d-构型。侧链半胱氨酸残基为l-构型。amg 416(游离碱)的分子式为c38h73n21o10s2，并且具有1048.3da的计算平均分子量。
5、国际专利出版号wo 2011/014707中描述了amg 416和用于其制备的方法，所述专利出版通过引用结合到本文中用于任何目的。如国际专利出版号wo 2011/014707中所描述的，amg 416可通过固相合成从相应的fmoc-保护的d-氨基酸装配。从树脂切割后，物料可用boc-l-cys(npys)-oh处理以形成二硫键。boc基团可然后用三氟乙酸(tfa)去除，所得产物通过反相高压液相色谱(hplc)纯化并作为tfa盐形式通过冻干法分离。tfa盐可通过进行后续的盐交换程序转换为药学上可接受的盐。这样的程序为本领域所熟知并且包括，例如，离子交换技术，任选随后纯化所得产物(例如通过反相液相色谱或反渗透)。
6、存在对生产amg 416或其药学上可接受的盐(例如，amg 416hcl)的有效方法，特别地适于商业规模制造的方法的需求。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、鉴于上述问题，除了别的之外，本公开内容的一个目标为提供用于制备amg 416，或其药学上可接受的盐的方法。
2、在第一个方面，提供用于制备amg 416的方法，所述方法包括：提供具有选自fmoc-d-cys(trt)-d-ala-d-arg(pbf)-d-arg(pbf)-d-arg(pbf)-d-ala-d-arg(pbf)-[树脂](seqid no:2)和ac-d-cys(trt)-d-ala-d-arg(pbf)-d-arg(pbf)-d-arg(pbf)-d-ala-d-arg(pbf)-[树脂](seq id no:3)的结构的树脂-结合的肽；从固体载体切割肽；和活化切割的肽的d-cys残基的侧链。
3、在第一个方面有关的一个或多个实施方案中，切割和活化步骤在同一容器中发生。
4、在一个或多个进一步的实施方案中，树脂-结合的肽与包含水、三氟乙酸、三异丙基硅烷和二吡啶二硫化物的溶液接触。
5、在第二个方面，提供用于制备amg 416的方法，所述方法包括：提供具有ac-d-cys(spy)-d-ala-d-arg-d-arg-d-arg-d-ala-d-arg-nh2(seq id no:4)结构的肽；和使肽与l-cys接触以产生缀合产物。
6、在第二个方面有关的一些实施方案中，肽与包含l-cys和三氟乙酸的水溶液接触。
7、在第二个方面有关的一些进一步的实施方案中，所述方法进一步包括冻干缀合产物。
8、在又一些进一步的实施方案中，第二个方面的方法进一步包括使缀合产物与包含异丙醇(ipa)和盐酸(hcl)的水溶液接触，从而产生包含amg416 hcl的沉淀。
9、在第二个方面有关的又一个或多个进一步的实施方案中，所述方法进一步包括通过高效液相色谱(hplc)纯化沉淀。
10、在又第三个方面提供用于制备amg 416的方法，所述方法包括：提供具有选自fmoc-d-cys(trt)-d-ala-d-arg(pbf)-d-arg(pbf)-d-arg(pbf)-d-ala-d-arg(pbf)-[树脂](seq id no:2)和ac-d-cys(trt)-d-ala-d-arg(pbf)-d-arg(pbf)-d-arg(pbf)-d-ala-d-arg(pbf)-[树脂](seq id no:3)的结构的树脂-结合的肽；从固体载体切割肽，即，以提供无支持的肽，和活化无支持的肽的d-cys残基的侧链以产生amg 416 spy中间体(其中spy为2-吡啶亚磺酰基或s-pyr)，在水性0.1％tfa(三氟乙酸溶液)中溶解amg 416 spy中间体，和通过hplc纯化amg 416 spy衍生物。
11、在第三个方面有关的一些实施方案中，所述方法进一步包括amg 416 spy中间体的共沸蒸馏，从而引起溶剂交换以产生amg 416 spy在新溶剂，例如，水和异丙醇中的溶液。
12、在第三个方面有关的又一些额外的实施方案中，所述方法进一步包括使amg416spy的异丙醇-水溶液，在一些实施方案中以其三氟乙酸盐的形式，与包含l-cys的水溶液接触。
13、在第四个方面，提供用于制备h-d-arg(pbf)-oh，即用于本文所提供的某些合成方法的合适的起始材料的方法。
14、在第四个方面有关的一些实施方案中，所述方法包括在nai(碘化钠)存在下将boc-d-arg-oh转化为boc-d-arg(pbf)-oh。在又一些进一步的实施方案中，碘化钠以约5％mol的浓度存在。
15、在第四个方面有关的一些额外的实施方案中，所述方法进一步包括将boc-d-arg(pbf)-oh转化为d-arg(pbf)-oh，并在ipa/水溶剂系统中结晶d-arg(pbf)-oh。
16、本文所述方法的额外的实施方案将从下列说明书、实施例和权利要求显而易见。如可从前面和后面的描述理解的，本文所描述的每一个特征，和两个或更多个这种特征的每一个组合，包括在本公开内容的范围内，只要这种组合中包含的特征不互相矛盾。另外，可从本专利技术的任何实施方案特定排除任何特征或特征的组合。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.用于制备SEQ ID NO:1所示的AMG 416的方法：
2.权利要求1的方法，其中所述切割和所述活化在同一容器中发生。
3.权利要求1的方法，其中所述树脂-结合的肽与包含水、三氟乙酸、三异丙基硅烷和二吡啶二硫化物的溶液接触。
4.权利要求1的方法，其中通过经由将Boc-D-Arg-OH与PbfCl、NaOH和NaI混合，将Boc-D-Arg-OH转化为Boc-D-Arg(Pbf)-OH来合成D-Arg(Pbf)-OH。
5.权利要求4的方法，其还包括通过将Boc-D-Arg(Pbf)-OH与HCl和IPAc混合，将Boc-D-Arg(Pbf)-OH转化为D-Arg(Pbf)-OH。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中在活化后，提供了SEQ ID NO:4的肽：Ac-D-Cys(SPy)-D-Ala-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Ala-D-Arg-NH2(SEQ ID NO:4)。
7.权利要求6的方法，其中将具有Ac-D-Cys(SPy)-D-Ala-D-Arg-D-Arg-D-Arg
8.用于制备AMG 416的方法，其包括：
9.权利要求8的方法，其中所述切割和所述活化在同一容器中发生。
10.权利要求8的方法，其中所述树脂-结合的肽与包含水、三氟乙酸、三异丙基硅烷和二吡啶二硫化物的溶液接触。
11.用于制备AMG 416的方法，其包括：
12.权利要求11的方法，其中所述肽与包含L-Cys和三氟乙酸的水溶液接触。
13.权利要求11的方法，进一步包括冻干所述缀合产物。
14.权利要求11的方法，进一步包括使所述缀合产物与包含IPA和HCl的水溶液接触，从而产生包含AMG 416HCl(SEQ ID NO:1)的沉淀物。
15.权利要求14的方法，进一步包括通过HPLC纯化所述沉淀物。
16.用于制备AMG 416的方法，包括：
17.权利要求16的方法，其中所述肽与L-Cys和水在IPA中的水溶液接触。
18.权利要求17的方法，进一步包括使所述缀合产物与包含IPA和HCl的水溶液接触，从而产生包含AMG 416HCl(SEQ ID NO:1)的沉淀物。
19.用于合成D-Arg(Pbf)-OH的方法，包括：
20.权利要求19的方法，进一步包括：
...【技术特征摘要】
1.用于制备seq id no:1所示的amg 416的方法：
2.权利要求1的方法，其中所述切割和所述活化在同一容器中发生。
3.权利要求1的方法，其中所述树脂-结合的肽与包含水、三氟乙酸、三异丙基硅烷和二吡啶二硫化物的溶液接触。
4.权利要求1的方法，其中通过经由将boc-d-arg-oh与pbfcl、naoh和nai混合，将boc-d-arg-oh转化为boc-d-arg(pbf)-oh来合成d-arg(pbf)-oh。
5.权利要求4的方法，其还包括通过将boc-d-arg(pbf)-oh与hcl和ipac混合，将boc-d-arg(pbf)-oh转化为d-arg(pbf)-oh。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中在活化后，提供了seq id no:4的肽：ac-d-cys(spy)-d-ala-d-arg-d-arg-d-arg-d-ala-d-arg-nh2(seq id no:4)。
7.权利要求6的方法，其中将具有ac-d-cys(spy)-d-ala-d-arg-d-arg-d-arg-d-ala-d-arg-nh2(seq id no:4)结构的肽与l-cys接触。
8.用于制备amg ...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·贝泽默，Y·陈，R·克罗克特，K·克罗斯利，S·崔，L·黄，S·琼斯，A·劳尔，K·兰加纳桑，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：
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