本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的新的取代的咪唑化合物及其药学可接受的盐、酯或前药，还涉及所述化合物与药学可接受载体的组合物，以及所述化合物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的咪唑化合物及其药学可接受的盐、酯或前药。本发 明还涉及此类化合物与药学可接受的载体的组合物以及此类化合物的用 途。技术状态驱动蛋白是一种动力蛋白，其利用三磷酸腺苷结合微管并产生机械力。 驱动蛋白的特征在于具有约350个氨基酸残基的动力结构域。已解析了几 种驱动蛋白动力结构域的晶体结构。目前，已鉴别了约100种驱动蛋白-相关蛋白(KRP)。驱动蛋白涉及于 许多细胞生物学过程，包括细胞器和嚢泡的转运及内质网的维护。 一些 KRP与有丝分裂纺锤体的微管相互作用或与染色体直接作用，表现为在细 胞周期的有丝分裂阶M挥重要作用。这些有丝分裂KRP对于癌症治疗 学的t艮特别相关。驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)(也称为Eg5、 HsEg5、 KNSL1或KIF11) 是几种驱动蛋白样动力蛋白之一，它们位于有丝分裂纺锤体中，已知是两 级有丝分裂纺锤体的形成和/或功能所必需的。1995年，使用针对KSP C-末端的抗体耗竭KSP显示阻滞HeLa细胞于具有单星微管阵列的有丝分裂(Blangy等人，Cell 83: 1159-1169， 1995)。 被视为KSP同系物的bimC和cut7基因突变导致构巢曲霉菌04印cg"/附 肌V/"/fl附)(Enos， A.P.和N.R. Morris, Cell 60:1019-1027， 1990)和裂殖酵母 菌丝(iSc/^o仰cc/^fY 附yc&s jpo附6e) (Hagan， I.和M. Yanagida, Nature 347:563-566， 1990)中的中心体分离失败。用在蛋白水平降低KSP表达的 ATRA(全反式视黄酸)处理细胞或使用反义寡核香酸耗竭KSP，揭示了 DAN-G胰腺癌细胞中的显著生长抑制，提示KSP可能与全反式视黄酸的 抗增殖作用有关(Kaiser， A.等人，J. Biol. Chem. 274， 18925-18931， 1999)。有 趣的是，爪蟾极光(A^i印附/^v/s Jw/wfl)-相关蛋白激酶pEg2显示结合并 磷酸化XlEg5 (Giet， R.等人，J. Biol. Chem. 274:15005-15013， 1999)。极光相 关激酶的潜在底物对于癌症药物研发特别相关。例如，结肠癌患者中极光 1和2激酶在蛋白水平和RNA水平过度表^JL基因被扩增。第一种可渗透细胞的小分子KSP抑制剂"monastrol"显示阻滞单极 纺锤体细胞，而不会象常规化疗如紫杉烷类和长春花生物碱类那样影响微 管聚合作用(Mayer， T.U.等人，Science 286:971-974， 1999)。在基于表型的筛 选中己鉴定Monastrol是一种抑制剂，提示该化合物可用作抗癌药物开发 的前导物质。抑制作用确定为相对于三磷酸腺苷是非竟争性的，且快速可 逆(DeBonis, S.等人，Biochemistry, 42:338-349， 2003; Kapoor， T.M.等人，J. Cell Biol" 150:975-988， 2000)。由于改"^f匕疗的重要性，需要KSP抑制剂，其是KSP和KSP-相关蛋 白的有效的体内抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及式(I)的取代的咪喳化合物、其药学可接受的盐、酯或前药， 它们的制备，包含所述化合物的药物组合物，和它们用于治疗KSP介导的 疾病的用途其中R1选自烷基和取代的烷基； R2选自氢、烷基和取代的烷基； L选自下组a) -O-;b) -OCH2-、 -CH20-、 -C(0)NR7-;c) -CH2OCH2-、 -CH2NR7CH2-、 -CH2CH20-、 -C(0)NR7CH2X H2CH2NR7-;R3和R4独立地选自卣素、烷基和取代的烷基；RS和RM虫立地选自氰基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧 基、囟素和羟基；Ff选自氢、烷基和-S02烷基； m是0、 1、 2或3; n是0、 1、 2或3;和 p是0或l。专利技术详述 A.本专利技术化合物 本专利技术化合物包括式(I)化合物或其药学可接受的盐、酯或前药L R4 (I)其中R1选自烷基和取代的烷基； R2选自氢、烷基和取代的烷基； L选自下组a) 醫O國；<formula>formula see original document page 14</formula>R3和R4独立地选自卣素、烷基和取代的烷基；R5和W独立地选自氰基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧 基、卣素和羟基；R7选自氢、烷基和-S02烷基； m是0、 1、 2或3; n是0、 1、 2或3;和 p是0或1。在一个实施方案中，Ri和RZ是烷基。在一个方面，W和I^是甲基。 在一个实施方案中，Ri是烷基且R"是氢。在一些方面，W选自异丙 基、叔丁基和丙基。在一个实施方案中，p是0。在另一个实施方案中，p是l。在一些方面，RS是烷基如甲基。在其 它方面，W是卤素。当p是l时，113可以连接到适合取代的环的任何碳原子，包括L的可14取代的碳原子。在一个实施方案中，R"可以在连接R"的碳原子上，例如 在下式中其中R1、 R3、 R4、 R5、 R6、 n和m如对式(I)所定义。取代基R3和R4不包括环化形成螺环的基团。此类环不包括在烷基和 取代的烷基的定义中。在一个实施方案中，W是取代的烷基。在一些方面，W是被l至5个 选自以下的取代基取代的烷基M、取代的g、卤素、烷氧基、取代 的烷氧基和羟基。在一个实施方案中，R4选自卤素、-CH2NH2、 -(CH2)2NH2、 -(CH2)3NH2 和-CH20H。在一个实施方案中且独立于R4, 113选自卣素、 -CH2NH2、 (CH2)2NH2、 -(<:112)3]\112和-<:112011。 在一个实施方案中，m是0。 在一个实施方案中，W是卤素。在一个实施方案中，W与其连接的苯环选自苯基、3-溴苯基、3-氯苯 基、4-絲苯基、2，5-二氟苯基、3-氟苯基、2-甲緣苯基、3-曱氧基苯基、 4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。 连接基L是二价连接基，且此处以-C(0)-L-CHR4-的方向公开。 在一个实施方案中，L和其连接的原子以及(R勺p和R"—起形成选自 下組的环<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>其中R1、 R3、 R4、 Rs、 R6、 n、 m和p如对式(I)所定义。在一个实施方案中，提供了式(Ib)-(Id)化合物或其药学可接受的盐、酉l 或前药(Ib)<formula>formula see original document page 17</formula>(Ic)<formula>formula see original document page 17</formula>其中R1、 在一 或前药(Id)<form本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］选自烷基和取代的烷基； Ｒ↑［２］选自氢、烷基和取代的烷基； Ｌ选自下组： ａ）－Ｏ－； ｂ）－ＯＣＨ↓［２］ －、－ＣＨ↓［２］Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］－； ｃ）－ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［７］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］ＣＨ↓［２］－和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［７ ］－； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自卤素、烷基和取代的烷基； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自氰基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素和羟基； Ｒ↑［７］选自氢、烷基和－ＳＯ↓［２］烷基； ｍ是０、１、 ２或３； ｎ是０、１、２或３；和 ｐ是０或１。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R博伊斯，E马丁，W王，H杨，PA巴尔桑蒂，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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