咪唑三嗪酮类衍生物及其对抗炎症进程和/或免疫疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及７－（４－叔丁基－环己基）咪唑三嗪酮类化合物、其制备方法和其在药物，尤其是炎症进程和／或免疫疾病的治疗和／或预防的药物中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及7-(4-叔丁基-环己基)-咪唑三嗪酮类、其制备方法及其在药物，尤其是用于炎症进程和/或免疫疾病的治疗和/或预防的药物中的用途。磷酸二酯酶(PDEs)是负责细胞内第二信使cAMP(环腺苷酸)和cGMP(环鸟苷酸)的新陈代谢的一个酶家族。PDE4，作为cAMP特异性PDE，催化cAMP转化为AMP且如果不是唯一就是主要的存在于炎性和免疫细胞型中的磷酸二酯酶的同工型。对该酶的抑制造成cAMP的蓄积，由此在这些细胞中导致一定范围的促炎功能的抑制。炎症介体的失控生成可引起急性和慢性炎症、组织损伤、多器官衰竭和死亡。另外，吞噬细胞cAMP的升高导致氧自由基生成的抑制。这种细胞功能比其他例如凝集或酶释放更加敏感。目前认识到哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)是慢性炎性肺病。在哮喘的情形中嗜曙红细胞为支配性浸润细胞。超氧化物自由基的随后释放以及这些浸润细胞对阳离子型蛋白的损伤必然在该疾病的进程和呼吸道超反应性的恶化中起作用。形成对照地，在COPD中中性粒细胞是在肺患者内发现的支配性炎症细胞类型。相信肺环境中释放的介体和蛋白酶的作用导致了COPD中观察到的不可逆性呼吸道阻塞。特别是蛋白酶在降解肺基质中的作用产生少许气泡且似乎是该疾病中观察到的加速长期肺功能衰退的主要原因。使用PDE 4抑制剂的治疗希望减轻这些疾病中肺的炎性细胞负担。虽然PDE 4-抑制剂也常常产生副作用如呕吐，已经证明这些副作用与对环戊苯吡酮的高亲和性结合位点的亲和力有关，并且对该结合位点亲和力减弱的化合物减轻呕吐(J. Med. Chem.1996，39，120-125)。WO 99/24433和WO 99/67244描述了2-苯基-咪唑三嗪酮类作为合成2-(氨基磺酰基-苯基)-咪唑三嗪酮类的合成中间体产物cGMP-代谢性磷酸二酯酶的抑制剂。美国专利No.A4,278,673公开了具有cAMP磷酸二酯酶抑制的2-芳基-咪唑三嗪酮类用于例如哮喘的治疗。本专利技术涉及通式(I)的化合物 其中R1代表(C6-C10)-芳基，其选择性地被相同或不同的选自卤素，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，氰基，硝基和三氟甲氧基的基团取代，或代表(C1-C8)-烷基，它选择性地被3-至10-员碳环基取代，或代表3-至10-员碳环基，其选择性地被相同或不同的(C1-C4)-烷基取代，和R2代表4-叔丁基-环己-1-基，本专利技术涉及通式(I)的化合物的另一实施方式中，其中R1代表萘基，或代表苯基，其选择性地被相同或不同的卤素原子取代和R2具有上述含义。本专利技术涉及通式(I)的化合物的另一实施方式，其中R1具有上述含义，和R2代表顺式-4-叔丁基-环己-1-基。本专利技术的化合物还可以其盐、水合物和/或溶剂化物的形式存在。通常，在此可以提及与有机或无机碱或酸的盐。本专利技术中优选生理可接受的盐。生理可接受盐也可以是本专利技术的化合物与无机或有机酸的盐。优选的盐是那些与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐，或与有机羧酸或磺酸，例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。优选的吡啶鎓盐是与结合卤素的盐。本专利技术的化合物可以存在立体异构体，它们或者成为像和镜像(对映体)，或它们不是像和镜像(非对映体)。本专利技术同时涉及对映体和外消旋体，以及纯的非对映体及其混合物。外消旋体，如非对映体，可以按照已知方法分离为立体异构上均一的组分。尤其优选通式(I)的化合物，其中R1代表1-萘基或3-卤代-苯基。本专利技术的化合物的水合物是所述化合物与水的化学计量组合物，例如半-、一-或二水合物。本专利技术的化合物的溶剂化物或盐是所述化合物与溶剂的化学计量组合物。(C1-C8)-烷基和(C1-C4)-烷基一般分别表示直链或支链的具有1-8，或1-4个碳原子的烷基。该烷基可以是饱和的或部分不饱和的，即含一个或多个双和/或三键。优选饱和的烷基。下列烷基是举例实施例甲基，乙基，正丙基，异丙基，烯丙基，炔丙基，叔丁基，戊基，己基，庚基，和辛基，(C6-C10)-芳基一般表示具有6-10个碳原子的芳基。优选苯基和萘基。3-至10-员碳环基一般表示一-或多环的、具有3-10环原子的碳环基团，优选3-至8-员碳环基。优选一-和二环碳环基。尤其优选单环碳环基。该碳环基可以饱和或部分不饱和。优选饱和碳环基。尤其优选(C3-C10)-环烷基和(C4-C7)-环烷基。下列碳环基举例说明环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环庚基，降冰片-1-基，降冰片-2-基，降冰片-7-基，降冰片-2-烯-7-基，环辛基，立方烷基，环壬基，环癸基，萘烷基，金刚烷-1-基，金刚烷-2-基。卤素一般表示氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴。更优选氟和氯。除非另外说明，当本专利技术的化合物中的基团被选择性取代时，一般优选至多被3个相同或不同的基团取代。本专利技术进一步提供一种制备本专利技术通式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(II)的化合物 其中R2定义如上和L表示具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，与通式(III)的化合物缩合 其中R1定义如上，优选使用乙醇作为溶剂，得到通式(IV)的化合物， 其中R1和R2定义如上，其可以在分离后选择性地与脱水剂反应，优选三氯氧化磷，生成通式(I)的化合物。通式的化合物(IV)或者可以通过下列制备通式(IIa)的化合物与通式(III)的化合物的缩合， 其中L定义如上，生成通式(IVa)的化合物， 其中R1定义如上，优选用乙醇作为溶剂，随后通式(IVa)的化合物水解为通式(V)的化合物， 其中R1定义如上，并且最后通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物缩合 其中R2定义如上，和T代表离去基团，优选氯。本专利技术的方法可以利用下列合成路线作为实例举例说明 适合各步骤的溶剂是在反应条件下不改变的常规有机溶剂。这些溶剂优选包括醚类，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲基醚，或烃类，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏分，或卤代烃类，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，乙腈，丙酮，二甲氧基乙烷或吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。特别优选乙醇用于反应II/IIa+III→IV/IVa和二氯乙烷用于环化反应IV→I。反应温度通常可以在相对宽的范围内变化。一般地，该反应在-20℃至200℃的范围内，优选0℃至100℃的范围内进行。本专利技术的步骤通常在常压下进行。然而，也可以在超常压或低压(例如，在0.5-5巴的范围内)进行。通式(IVa)的化合物适宜在酸性条件下水解为通式(V)的化合物，例如在回流的2N盐酸中。通式(V)的化合物与通式(VI)的化合物在惰性溶剂中，如果适合在碱的存在下，缩合得到通式(IV)的化合物。适当的惰性溶剂是在反应条件下不变化的常规有机溶剂。这些溶剂中优选包括醚类，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，或烃类，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏分，或卤代烃类，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烯，三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，乙腈，丙酮，二甲氧基乙烷或吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。适当的碱一般是碱金属氢化物或碱金属链烷醇化物，例如，氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其盐、水合物和／或溶剂化物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基，其选择性地被相同或不同的选自卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，三氟甲基，氰基，硝基和三氟甲氧 基的基团取代，或代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，它选择性地被３－至１０－员碳环基取代，或代表３－至１０－员碳环基，其选择性地被相同或不同的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基取代，和Ｒ↑［２］代表４－叔丁基－环己－１－基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C阿龙索阿拉亚，H吉伦，M亨德里克斯，U尼沃纳，D肖斯，H比肖夫，N布尔克哈德特，V盖斯，KH施莱默，NJ库斯伯特，M费茨格拉尔德，G施图尔顿，
申请(专利权)人：拜尔健康护理股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]