【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及心肌缺血再灌注损伤，具体而言，涉及一种药物递送系统及在制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。
技术介绍
1、金属离子是维持正常生理功能的重要元素，缺乏金属离子会导致生物活动的中断。例如，缺锌可能引起生长发育迟缓，而缺铁可能导致贫血。研究表明，心肌组织中过量的铁离子可诱导铁死亡。作为另一种重要的金属离子，铜，尚需探讨其是否会通过诱发线粒体功能障碍和过度产生活性氧(ros)引发心肌细胞死亡。在心肌缺血再灌注损伤(iri)期间，心肌细胞经历一系列应激反应，包括营养缺乏、ros释放及继发性炎性损伤。单细胞测序研究表明，心肌细胞具有高度的异质性，不同细胞类型对相同刺激的反应可能有所不同。
2、在miri过程中，心肌细胞的代谢模式发生变化，从以脂肪酸代谢为主转向以糖酵解为主的葡萄糖代谢。糖酵解生成的atp不仅维持细胞活性，还支持na+/k+-atpase和ca2+-atpase泵的功能，这对于维持心肌电位梯度和动作电位的传播至关重要。己糖激酶2(hk2)是糖酵解途径中的关键酶，负责催化葡萄糖的磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，主要定位于线粒体外膜，调节线粒体能量供给。研究表明，氨基酸代谢及相关蛋白在调控糖酵解中发挥重要作用，包括c-myc、sirt1和akt等蛋白通过影响hk2连接糖酵解与氨基酸代谢。cpeb(细胞质多腺苷酸化元件结合蛋白)家族的rna结合蛋白(包括cpeb1/2/3/4)通过结合mrna的3'非翻译区(3'-utr)调控mrna的稳定性和翻译活性，尤其在缺氧或能量缺乏等应激条件下。cpeb3通过调控m
3、rna结合蛋白与糖酵解蛋白之间的相互作用在代谢重编程中可能起关键作用。液液相分离(llps)是一种新兴的细胞内调控机制，通过分子间相互作用形成动态“液滴”结构，使代谢酶在应激条件下集中以优化细胞反应。研究表明，糖酵解酶如pkm2和pfk1可发生llps并定位于特定区域，以调控糖酵解通量和效率。另一方面，rna结合蛋白在调控rna修饰方面的作用越来越受到关注，尤其是广泛存在的m6a修饰(n6-甲基腺苷)，它影响mrna的稳定性、剪接和翻译。
4、铜缺乏会引起生物活动紊乱，而铜过量在心肌缺血再灌注损伤(miri)中，特别是在特定心肌细胞亚群中的作用尚不明确。
5、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种药物递送系统、制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用以解决上述技术问题。
2、本专利技术是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供了一种药物递送系统，其包括：cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂和脂质体；脂质体包括膜层，cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂位于膜层内，膜层还包括跨膜结构域；跨膜结构域连接有谍捕手(spycatcher)；
4、铜死亡抑制剂选自四硫化钼、uk5099和antimycin a；cpeb3的小分子抑制剂选自式i所示的化合物或其盐和式ⅱ所示的化合物或其盐。
5、式i为：式ⅱ为：
6、第二方面，本专利技术还提供了药物递送系统的制备方法，其包括如下步骤：先制备脂质体的膜层，然后将脂质体的膜层与连接有谍捕手的跨膜结构域混合，获得修饰有跨膜结构域-谍捕手的脂质体；将修饰有跨膜结构域-谍捕手的脂质体与cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂混合；获得封装有cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂的脂质体。
7、第三方面，本专利技术还提供了一种药物递送系统在制备预防和/或治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。
8、本专利技术具有以下有益效果：
9、本专利技术证实，心肌缺血再灌注损伤(miri)过程中存在铜超载，并诱导gpc6阳性心肌细胞(gpc6+cms)发生铜死亡。铜超载促进cpeb3高表达，通过液液相分离(llps)和m6a修饰与hk2相互作用，调控代谢重编程并引发铜死亡。
10、本专利技术通过高通量药物筛选鉴定出cpeb3的小分子抑制剂，cpeb3的小分子抑制剂能够显著逆转由cpeb3激活引发的铜死亡、有氧呼吸和/或糖酵解的变化。此外，铜死亡抑制剂如ttm等物质具有提高心肌细胞存活率、逆转cu诱导的有氧呼吸和/或糖酵解的变化、逆转cu刺激引起的糖酵解、磷酸戊糖途径及三羧酸循环代谢物的变化。
11、本专利技术提供了包载cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂的药物递送系统，该药物递送系统基于脂质体、脂质体膜层的跨膜结构域和spycatcher-spytag系统构建，通过该递送系统进一步提高了cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂对于心脏功能的保护作用。毒理学实验表明，药物递送系统在小型(大鼠)和大型动物(巴马小型猪)模型中表现出优异的心肌保护作用，能够抑制纤维化，改善心脏功能并增强电传导，同时具有最小的副作用和良好的生物相容性。这表明药物递送系统在治疗miri方面具有重要的临床应用潜力，尤其适用于老年患者。
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1.一种药物递送系统，其特征在于，其包括：Cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂和脂质体；所述脂质体包括膜层，所述Cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂位于所述膜层内，所述膜层还包括跨膜结构域；所述跨膜结构域连接有谍捕手(SpyCatcher)；
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述跨膜结构域选自如下至少一种的跨膜蛋白：跨膜受体蛋白、膜运输蛋白、离子通道蛋白、泵蛋白和脂锚定蛋白；
3.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述膜层的原料选自模拟的质膜、合成的质膜、从生物体细胞中提取的膜分子、不同膜成分的混合物、或其组合；
4.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述谍捕手还连接有谍标签(SpyTag)和配体；所述谍捕手和谍标签通过自发形成异肽键而偶联，且所述谍标签与所述配体可操作的连接；
5.根据权利要求4所述的药物递送系统，其特征在于，所述跨膜结构域位于所述谍捕手的C端；
6.如权利要求1-5任一项所述的药物递送系统的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：先制备脂质体的膜层，然后将脂
7.如权利要求1-5任一项药物递送系统在制备预防和/或治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物为静脉注射施用或灌胃施用。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述药物具有如下至少一种的用途：
10.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。
...【技术特征摘要】
1.一种药物递送系统，其特征在于，其包括：cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂和脂质体；所述脂质体包括膜层，所述cpeb3的小分子抑制剂或铜死亡抑制剂位于所述膜层内，所述膜层还包括跨膜结构域；所述跨膜结构域连接有谍捕手(spycatcher)；
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述跨膜结构域选自如下至少一种的跨膜蛋白：跨膜受体蛋白、膜运输蛋白、离子通道蛋白、泵蛋白和脂锚定蛋白；
3.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述膜层的原料选自模拟的质膜、合成的质膜、从生物体细胞中提取的膜分子、不同膜成分的混合物、或其组合；
4.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述谍捕手还连接有谍标签(spytag)和配体；所述谍捕手和谍标签通过自发形成异肽键而偶联，且所述谍标签与所述配体可操作的连接；
5.根据权利要求4...
【专利技术属性】
技术研发人员：程攀科，李刚，雷迁，
申请(专利权)人：四川省医学科学院·四川省人民医院，
类型：发明
国别省市：
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