【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体是一种反式铂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、化疗是应用最广泛的癌症治疗方法之一。铂药是具有抗癌作用的铂类金属药物，以顺铂（顺式-二氯二氨合铂）、卡铂和奥沙利铂为代表的经典铂类抗肿瘤药物是化疗药物的中流砥柱。当下有超过50%的癌症患者接受铂类药物的治疗。它们的主要作用机制为交联肿瘤细胞的dna，从而导致细胞凋亡，其中细胞凋亡指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。虽然取得了一定的成功，顺式结构的经典铂类药物仍然面临一些缺点，如耐药性，在某些癌症类型上效果不佳，无法抑制癌症的转移和复发等。
2、开发具有不同杀伤机制的铂类药物是解决以上问题的有效方法。不同于细胞凋亡，细胞焦亡是一种具有“炎症效应”的程序性死亡方式，其特征为依赖于半胱天冬酶-1（caspase-1），并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡作为一种新的促炎程序性细胞死亡方式，与细胞凋亡在细胞形态学改变和发生机制上都有明显区别，具体而言细胞焦亡时，肿瘤细胞会释放一些炎症因子（il-1β和il-18），从而在杀死肿瘤细胞的同时，激活抗肿瘤免疫反应。此外，细胞焦亡是一种免疫原性细胞死亡方式，免疫原性细胞死亡是肿瘤细胞受到外界刺激发生死亡的同时，由非免疫原性转变为免疫原性而介导机体产生抗肿瘤免疫应答的过程，能够进一步激活抗肿瘤免疫作用。因此，具有细胞焦亡诱导能力的铂药有望具有更高的广谱性，增强的药效以及更高的癌症转移和复发抑制能力等。
3、顺式结构的经典铂类药物大多是细胞凋亡诱导剂，因此想要开发具有细胞焦亡诱
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种反式铂及其制备方法和应用，本专利技术提供的反式铂具有细胞焦亡诱导能力，能够造成肿瘤细胞免疫原性死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，激活抗肿瘤免疫反应。
2、本专利技术提供了一种反式铂，其具有式i结构；
3、式i；
4、其中所述r1~r5独立地选自氢、卤素、cho、oh、nh2或ch3。
5、其中，所述卤素优选为f、cl、br或i。
6、为解决经典铂药的耐药性，在某些癌症类型上效果不佳，无法减少癌细胞的转移和癌症的复发等问题，本专利技术设计了上述反式铂，本专利技术提供的反式铂是一类具有细胞焦亡诱导能力的二价铂化合物，其具有反式结构，包括两个处于反式位置的氯配体，一个处于反式位置的氨配体和一个处于反式位置的含氮杂环配体，所述含氮杂环配体设计为吡啶或其衍生物配体。本专利技术提供的反式铂由于其反式结构和平面配体的存在，而采取了与顺铂等经典铂药不同的dna交联方式，具有细胞焦亡诱导能力，能够诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，激活抗肿瘤免疫反应，癌细胞杀伤效果好。
7、优选地，所述反式铂具有式i-1结构；
8、式i-1；
9、所述r3选自氢、卤素、cho、oh、nh2或ch3，其中所述卤素优选为f、cl、br或i。
10、更优选地，所述反式铂具有式i-1结构，所述r3选自h、ch3、br或i。
11、本专利技术提供的具有式i-1结构的反式铂，通过在吡啶配体4号位上引入具有不同空间构型，亲疏水性，卤键和氢键给予能力的基团，进一步调整反式铂分子的dna结合能力，最终引起细胞焦亡，进一步造成肿瘤细胞免疫原性死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，激活抗肿瘤免疫反应。
12、本专利技术还提供了上述任一技术方案所述的反式铂的制备方法，包括以下步骤：
13、将盐酸、顺铂和式a所示结构的化合物反应，得到反式铂；
14、式a；
15、所述r1~r5和上述一样，不再赘述。
16、具体而言，上述任一技术方案所述的反式铂的制备方法，包括以下步骤：
17、s1）将顺铂和式a所示结构的化合物进行热处理；
18、s2）将盐酸和步骤s1）得到的反应产物进行反应，得到反式铂。
19、本专利技术首先将顺铂和式a所示结构的化合物进行热处理。具体而言，本专利技术首先将顺铂和式a所示结构的化合物进行水热处理。更具体而言，本专利技术首先将顺铂和式a所示结构的化合物混合并分散在水中，加热搅拌进行水热处理。本专利技术所述顺铂和式a所示结构的化合物的物质的量之比为1：(2~10)，优选为1：(2.5~4)。本专利技术将顺铂和式a所示结构的化合物进行热处理的温度为50℃~100℃，优选为70℃~90℃；时间为2 h~48 h，优选为12 h~48h。
20、本专利技术将顺铂和式a所示结构的化合物进行热处理之后，将盐酸和步骤s1）得到的反应产物进行反应，得到反式铂。具体而言，将盐酸加入步骤s1）得到的反应产物中，加热搅拌进行反应，提纯，得到反式铂。本专利技术所述提纯的方法包括重结晶、沉降、高效液相分离或水洗等。本专利技术所述盐酸的质量浓度为36%~38%；以1 mg步骤s1）所述顺铂计，所述盐酸的用量为5 μl~50 μl，优选为10 μl~40 μl。本专利技术将盐酸和步骤s1）得到的反应产物进行反应的温度为50℃~100℃，优选为70℃~90℃；时间为2 h~72 h，优选为24 h~72 h。
21、本专利技术还提供了上述任一技术方案所述的反式铂或者上述任一技术方案所述的制备方法得到的反式铂在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术还提供了应用上述任一技术方案所述的反式铂或者上述任一技术方案所述的制备方法得到的反式铂的抗肿瘤方法。本专利技术提供的反式铂具有诱导细胞焦亡，免疫原性死亡，及激活抗肿瘤免疫反应的能力，其作为铂药具有不同于顺铂的癌细胞杀伤方式和优异的癌细胞杀伤能力。
22、本专利技术提供了一种反式铂及其制备方法和应用。本专利技术提供了一种反式铂，其具有式i结构；式i；其中所述r1~r5独立地选自氢、卤素、cho、oh、nh2或ch3。本专利技术提供的反式铂采取与顺铂等经典铂药不同的dna交联方式，能够引起细胞焦亡，进一步造成肿瘤细胞免疫原性死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，激活抗肿瘤免疫反应，其作为铂药具有不同于顺铂的癌细胞杀伤方式和优异的癌细胞杀伤能力。
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1.一种反式铂，其特征在于，其具有式I结构；
2.根据权利要求1所述的反式铂，其特征在于，其具有式I-1结构；
3.根据权利要求2所述的反式铂，其特征在于，所述R3选自H、CH3、Br或I。
4.权利要求1~3中任一所述的反式铂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的反式铂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的反式铂的制备方法，其特征在于，步骤S1）中，所述顺铂和式a所示结构的化合物的物质的量之比为1：(2~10)。
7.根据权利要求5所述的反式铂的制备方法，其特征在于，步骤S1）中，所述热处理的温度为50℃~100℃，所述热处理的时间为2 h~48 h。
8.根据权利要求5所述的反式铂的制备方法，其特征在于，步骤S2）中，所述盐酸的质量浓度为36%~38%；
9.根据权利要求5所述的反式铂的制备方法，其特征在于，步骤S2）中，所述反应的温度为50℃~100℃，所述反应的时间为2 h~72 h。
10.权利要求1~3中任
...【技术特征摘要】
1.一种反式铂，其特征在于，其具有式i结构；
2.根据权利要求1所述的反式铂，其特征在于，其具有式i-1结构；
3.根据权利要求2所述的反式铂，其特征在于，所述r3选自h、ch3、br或i。
4.权利要求1~3中任一所述的反式铂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的反式铂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的反式铂的制备方法，其特征在于，步骤s1）中，所述顺铂和式a所示结构的化合物的物质的量之比为1：(2~10)。
...【专利技术属性】
技术研发人员：肖春生，何喜东，张鹏，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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