头孢烯类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式［Ⅰ］化合物或其药学上可接受的盐，其中Ａ为低级亚烷基或低级亚链烯基；Ｒ↑［１］为低级烷基、羟基（低级）烷基、受保护的羟基（低级）烷基、氨基（低级）烷基或受保护的氨基（低级）烷基，且Ｒ↑［２］为氢或氨基保护基团，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合在一起构成低级亚烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］独立为氨基或受保护的氨基；Ｒ↑［４］为羧基或受保护的羧基，涉及制备式［Ⅰ］化合物的方法以及包含式［Ⅰ］化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的头孢烯类化合物及其药学上可接受的盐。更具体地讲，本专利技术涉及具有抗微生物活性的新头孢烯类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法、包含所述化合物的药用组合物以及治疗人和动物的传染病的方法。专利技术公开本专利技术的一个目标是提供新的头孢烯化合物及其药学上可接受的盐，它对许多病原微生物具有很强的抗微生物活性。本专利技术的另一个目标是提供制备所述头孢烯化合物及其盐的制备方法。本专利技术的又一个目标是提供包含作为活性成分的所述头孢烯化合物或其药学上可接受的盐的组合物。本专利技术的再一个目标是提供治疗由病原微生物引起的传染病的方法，该方法包括给予受感染的人或动物所述头孢烯化合物。本专利技术的目标头孢烯化合物为新的化合物，可以用以下通式表示 其中 A为低级亚烷基或低级亚链烯基；R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、受保护的羟基(低级)烷基、氨基(低级)烷基或受保护的氨基(低级)烷基，且R2为氢或氨基保护基团，或者R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；R3和R5独立为氨基或受保护的氨基；R4为羧基或受保护的羧基。关于本专利技术目标化合物，需要注意以下几点。也就是目标化合物包括顺式异构体(Z型)、反式异构体(E型)及其混合物。顺式异构体(Z型)是指部分结构为下式的一种几何异构体 其中R4和R5分别同前定义，反式异构体(E型)是指部分结构为下式的另一种几何异构体 其中R4和R5分别同前定义，并且所有这样的几何异构体及其混合物包括在本专利技术范围内。为了方便起见，在本专利技术说明书和权利要求中上述几何异构体及其混合物的部分结构由下式表示 其中R4和R5分别同前定义。需要指出的另一点是化合物的吡唑鎓基部分也可存在互变异构形式，这样的互变异构平衡可以用下式表示。 其中A、R1、R2和R3分别同前定义。以上两种互变异构体都包括在本专利技术范围内，但是为了方便起见，在本说明书和权利要求书中目标化合物由吡唑鎓基的一种表达式式(A)表示。本专利技术头孢烯化合物可以按照以下说明的方法制备。方法1 方法2 方法3 方法4 其中A、R1、R2、R3、R4和R5分别同前定义，R3a为受保护的氨基，R6为受保护的羧基，Y为离去基团，XΘ为阴离子，R1a为受保护的羟基(低级)烷基或受保护的氨基(低级)烷基，R1b为羟基(低级)烷基或氨基(低级)烷基。初始化合物和可以按照以下方法制备。方法A 方法B 其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和XΘ分别同前定义，R8为受保护的氨基，R9为受保护的羧基，R10为氨基保护基团。初始化合物和或其盐可以按照以后介绍的制备方法1-7、9-14、16-18、21-23、25-45、47-52、54、55、57-61、62-66以及68-76或它们的类似方法制备。在本说明书的以上及随后的描述中，各种定义的合适例子在下面详细说明。除非另有说明，否则术语“低级”是指含1-6个、优选1-4个碳原子的基团。适当的“低级烷基”以及在“羟基(低级)烷基”、“受保护的羟基(低级)烷基”、“氨基(低级)烷基”和“受保护的氨基(低级)烷基”中的“低级烷基”部分包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基，其中更优选的低级烷基为C1-C4烷基。合适的“羟基(低级)烷基”包括羟基(C1-C6)烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基，其中更优选的羟基(低级)烷基为羟基(C1-C4)烷基。合适的“氨基(低级)烷基”包括氨基(C1-C6)烷基，例如氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基和6-氨基己基，其中更优选的氨基(低级)烷基为氨基(C1-C4)烷基。A的合适“低级亚烷基”包括1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和1，2-亚丙基，其中更优选的低级亚烷基为1-3个碳原子的直链亚烷基。A的合适“低级亚链烯基”包括2-6个碳原子的直链或支链亚链烯基，例如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1-丁烯撑、2-丁烯撑、1-戊烯撑、2-戊烯撑、1-己烯撑、2-己烯撑、3-己烯撑，其中更优选的低级亚链烯基为2-3个碳原子的直链亚链烯基。R1和R2一起构成的合适“低级亚烷基”包括2-4个碳原子的直链亚烷基，例如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基，其中更优选的该基团为2-3个碳原子的直链亚烷基。“受保护的氨基”和“受保护的氨基(低级)烷基”中的合适“氨基保护基团”包括以下提到的酰基、取代或未取代的芳基(低级)亚烷基、芳基(低级)烷基等。合适的“酰基”包括低级链烷酰基、单(或二或三)卤代(低级)链烷酰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、芳酰基、芳基(低级)链烷酰基、芳氧基羰基、芳氧基(低级)链烷酰基、芳基乙醛酰基、任选被一个或多个适当的取代基取代的芳基(低级)烷氧基羰基等。“受保护的羟基(低级)烷基”中合适的“受保护的羟基”包括酰氧基、芳基(低级)烷氧基等。“酰氧基”中合适的“酰基”包括低级链烷酰基、单(或二或三)卤代(低级)链烷酰基、低级烷氧基羰基、、氨基甲酰基等。“芳基(低级)烷氧基”中合适的“芳基(低级)烷基”部分包括单、二或三苯基(低级)烷基等。合适的“受保护的羧基”包括酯化的羧基等，所述酯化羧基中酯部分的具体实例包括例如以下酯低级烷基酯，它可含有一个或多个取代基，例如低级链烷酰氧基(低级)烷基酯、低级链烷磺酰基(低级)烷基酯或单(或二或三)卤代(低级)烷基酯；低级链烯基酯；低级炔基酯；可含有一个或多个合适取代基的芳基(低级)烷基酯；可含有一个或多个合适取代基的芳基酯等。合适的“离去基团”包括卤素或酰氧基例如芳基磺酰氧基、低级烷基磺酰氧基、低级链烷酰氧基等。合适的“阴离子”包括甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、马来酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根等。目标化合物的合适的药学上可接受的盐为常规无毒盐，包括例如与碱的盐或酸加成盐，例如与无机碱的盐，例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐；与有机碱的盐，例如有机胺盐；无机酸加成盐；有机羧酸或磺酸加成盐；与碱性或酸性氨基酸的盐。本专利技术酰胺化合物的优选实施方案为如以下通式的化合物。(1)式化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、芳基(低级)烷氧基(低级)烷基、氨基(低级)烷基或酰基氨基(低级)烷基，且R2为氢、芳基(低级)烷基或酰基，或者R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；R3和R5独立为氨基或酰基氨基；R4为羧基或酯化羧基。(2)以上化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中R1为低级烷基、羟基(低级)烷基、芳基(低级)烷氧基(低级)烷基、氨基(低级)烷基、(低级)链烷酰基氨基(低级)烷基或(低级)烷氧基羰基氨基(低级)烷基，R2为氢、芳基(低级)烷基、低级链烷酰基或低级烷氧基羰基，或者R1和R2结合在一起构成低级亚烷基；R3和R5独立为氨基、低级链烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基；R4为羧基或低本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊［Ⅰ］其中Ａ为低级亚烷基或低级亚链烯基；Ｒ↑［１］为低级烷基、羟基（低级）烷基、受保护的羟基（低级）烷基、氨基（低级）烷基或受保护的氨基（低级）烷基，且Ｒ ↑［２］为氢或氨基保护基团，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合在一起构成低级亚烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］独立为氨基或受保护的氨基；Ｒ↑［４］为羧基或受保护的羧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大木秀德，奥田真也，山中敏夫，荻野隆，川端浩二，井上敏，三隅启司，伊藤健治，赤松久，佐藤贤治，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，埔┲晔交嵘，
类型：发明
国别省市：JP[日本]