多支链聚氧化亚烷基衍生物制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种新型多支链聚氧化亚烷基衍生物和制备该多支链聚氧化亚烷基衍生物的中间体。具体而言，本发明专利技术的目的是提供：多支链聚氧化亚烷基衍生物，其可以保持使用多支链聚氧化亚烷基衍生物修饰的生物相关物质的高活性，并且可以容易地制备所述修饰的物质；所述多支链聚氧化亚烷基衍生物的中间体；以及结合所述多支链聚氧化亚烷基衍生物的生物相关物质。根据本发明专利技术的新型多支链聚氧化亚烷基衍生物是具有能够与生物相关物质反应的官能团的聚氧化亚烷基衍生物（１），并且根据本发明专利技术的生物相关物质具有通过与上述聚氧化亚烷基衍生物（１）反应而修饰的结构。此外，根据本发明专利技术的制备新型多支链聚氧化亚烷基衍生物的中间体为聚氧化亚烷基衍生物（Ａ）。其中Ａ↑［１］Ｏ和Ａ↑［２］Ｏ独立地表示具有２至４个碳原子的氧化亚烷基，ｍ表示２０至５００，ｎ表示１５至７００，Ｒ表示氢原子或具有１至２０个碳原子的烃基，Ｘ表示能够与生物相关物质反应的官能团，以及Ｘ↑［１］表示可被保护的羟基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于包括修饰生物相关物质在内的用途的多支链聚氧 化亚垸基衍生物和制备多支链反应性聚氧化亚垸基衍生物的中间体。 另外，本专利技术涉及结合聚氧化亚垸基衍生物的修饰的生物相关物质。
技术介绍
近年来，随着基因工程的进展，人们对药物的开发和研究活跃地 进行开来，这使用了生物相关物质，例如细胞间信号传导物质(例如激 素和细胞因子)、抗体和酶。当这些物质注入生物体内时，由于通过肾 脏中的神经纤维球的过滤和通过肝脏、脾脏等中的巨噬细胞的摄取， 这些生物相关物质通常被从体内清除，因此它们在血液中的半衰期较 短，因此难以获得足够的药理效果。为了解决这些问题，尝试通过将 生物相关物质包含在脂质体或聚合物胶束中、或者增加它们的分子量、 或者通过使用两亲性聚合物(例如糖链、或聚乙二醇、或白蛋白)进行化 学修饰以形成水化层来改善在生物体内的行为。另外，通过使用聚氧 化亚烷基进行修饰，还获得降低毒性和抗原性以及增强水难溶性药剂 的溶解性的效果。近年来，在使用聚氧化亚垸基修饰生物相关物质的情况中，为了 不阻断活性位点或者为了使用更少的聚氧化亚烷基数目来获得更大的 水化层，人们对增加聚氧化亚烷基衍生物的分子量进行了研究。然而， 在制备高分子量的聚氧化亚垸基的情况中，在制备中产生了诸如纯度 降低和粘度增加之类的问题，因此无法有效地获得适用于生物相关物 质的修饰剂的聚氧化亚垸基。另一方面，为了更有效地增加分子量，提出开发使用具有支链结4构的聚氧化亚乙基。专利文献1描述了使用如下聚氧化亚烷基的天冬 酰胺酶，所述聚氧化亚烷基具有含有氰尿酰氯作为主要骨架的双链结 构，专利文献2描述了使用如下聚氧化亚垸基的干扰素-OC，所述聚氧 化亚烷基具有含有赖氨酸作为主要骨架的双链结构。此外，专利文献3 描述了使用聚氧化亚烷基的生物相关物质，所述聚氧化亚垸基具有含 有1，2-丙三醇作为主要骨架的双链结构。这些结构都具有双链结构作为基本骨架，但为了获得更大的水化 层，从开发医药用途的观点来看要求具有更多支链结构的聚氧化亚烷基。专利文献4和5描述了具有含有环己垸环、单糖(例如葡萄糖或山梨糖醇)、或多羧酸(例如柠檬酸)作为基本骨架的三至五支链结构的聚氧化亚烷基衍生物，专利文献6和7描述了具有含有三甘油作为基本 骨架的四链结构的聚氧化亚烷基衍生物。由于专利文献4和5中描述的聚氧化亚烷基衍生物是通过使过量 的单链聚氧化亚垸基衍生物反应而引入基本骨架(例如环状多元醇)中 来制备的，未与基本骨架反应的多余的单链聚氧化亚垸基衍生物残留， 因此其应该被除去。另外，在目标聚氧化亚烷基链的数量为较多的数量时，由于其中未引入目标链的数量的杂质作为副产物产生，因此非 常难于消除这些杂质，因而其工业生产是更困难的。专利文献6和7中描述的聚氧化亚垸基衍生物是通过将环氧乙烷 加入三甘油单烯丙基醚中而获得的。然而在使用碱作为加成反应的催 化剂的情况下，烯丙基醚重排为丙烯基醚，并且进一步地在中和步骤 等中使用酸的情况下，体系变得局部呈酸性，并且丙烯基醚被转化为 羟基，使得目标产物的纯度变低。而且，在专利文献6和7中，尽管 通过使烯丙基醚基团与具有巯基的羧酸或具有巯基的有机胺反应而形 成硫醚键来引入羧基或氨基，但是使得所得化合物仅限于具有硫醚键的那些。如上所述，仍未获得这样的具有多个数量的聚氧化亚垸基链的衍 生物，该衍生物能够有效地用于包括修饰生物相关物质在内的用途， 并且工业上容易制备，因此十分期望开发这样的多支链聚氧化亚烷基 衍生物。专利文献l:日本专利申请公开JP-B-61-42558专利文献2:日本专利申请公开JP-A-10-67800专利文献3:日本专利申请公开JP-A-2004-197077专利文献4: WO01/048052小册子专利文献5: WO02/060978小册子专利文献6:日本专利申请公开JP-A-2000-1542专利文献7:日本专利申请公开JP-A-2000-4467
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题本专利技术的目的是提供新型多支链聚氧化亚垸基衍生物和制备该多支链聚氧化亚烷基衍生物的中间体。具体而言，本专利技术的目的是提供 高分子量多支链聚氧化亚垸基衍生物，其可以保持使用多支链聚氧化 亚烷基衍生物修饰的生物相关物质的高活性，并且可以容易地制备所 述修饰的物质；所述多支链聚氧化亚垸基衍生物的中间体；以及结合 所述多支链聚氧化亚垸基衍生物的生物相关物质。解决问题的手段作为深入研究以解决上述问题的结果，本专利技术人开发了一种新型 多支链聚氧化亚烷基衍生物并因此完成了本专利技术。艮P，本专利技术涉及一种多支链聚氧化亚垸基衍生物和制备该多支链 聚氧化亚垸基衍生物的中间体，如式(1A)中所示，所述多支链聚氧化亚垸基衍生物在甘油的1位具有反应性基团，在甘油的2和3位具有氧 化亚烷基链，并且在氧化亚烷基链的末端通过多元醇骨架还具有多支 链结构。此外，本专利技术还涉及使用聚亚垸基二醇衍生物修饰的生物相 关物质。即，本专利技术如下列方面所述。 一种由式(1A)表示的聚氧化亚烷基衍生物:<formula>formula see original document page 7</formula>其中A10和A20独立地表示具有2至4个碳原子的氧化亚垸基， m表示20至500， n表示15至700， R表示氢原子或具有1至20个碳 原子的烃基，X表示能够与生物相关物质反应的官能团，并且a表示1、 3或5。X」-0-(A10)」0(A20)n-R 0-(A20)n-R-O—(A10)，-0-(A20)n-fR -0-(A20)n-R(1)其中A10和A20独立地表示具有2至4个碳原子的氧化亚烷基， m表示20至500， n表示15至700， R表示氢原子或具有1至20个碳 原子的烃基，并且X表示能够与生物相关物质反应的官能团。 —种生物相关物质，其是通过与所述由式(1A)表示的聚氧化 亚垸基衍生物的反应而修饰的。 一种由式(1B)表示的聚氧化亚烷基衍生物0-(A10), -0—(A10)X1_l0-(A20)n-R 0(A20)n-R);(1B)-0(A20)n-R)a -0(A20)n_R其中A10和A20独立地表示具有2至4个碳原子的氧化亚垸基， m表示20至500， n表示15至700， R表示氢原子或具有1至20个碳 原子的烃基，Xi表示可被保护的羟基，并且a表示l、 3或5。 —种由式(A)表示的聚氧化亚烷基衍生物:[<table>table see original document page 9</column></row><table>(A)其中A10和A20独立地表示具有2至4个碳原子的氧化亚烷基， m表示20至500， n表示15至700， R表示氢原子或具有1至20个碳 原子的经基，并且乂1表示可被保护的羟基。专利技术的优点由于根据本专利技术的新型多支链聚氧化亚垸基衍生物(IA)具有多支 链结构，并且所述衍生物还不降低与其结合的生物相关物质的活性， 因此所述衍生物可以在保持生物相关物质的活性位点的条件下提供较 大的水化层。另外，通过增加具有多支链结构的聚氧化亚烷基衍生物 的支链，可以降低粘度。作为降低粘度的优点，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式（１Ａ）表示的聚氧化亚烷基衍生物：　＊＊＊　其中Ａ↑［１］Ｏ和Ａ↑［２］Ｏ独立地表示具有２至４个碳原子的氧化亚烷基，ｍ表示２０至５００，ｎ表示１５至７００，Ｒ表示氢原子或具有１至２０个碳原子的烃基，Ｘ表示能够与生物相关物 质反应的官能团，并且ａ表示１、３或５。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：坂上研二，吉冈宏树，城崎智洋，
申请(专利权)人：日油株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]